Référence Carcinome épidermoïde de l'oropharynx

Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels du réseau régional de cancérologie de Lorraine (ONCOLOR), en tenant compte des recommandations nationales, et conformément aux données acquises de la science au 17 avril 2014.

1. Généralités

Ce référentiel présente les principes de prise en charge des cancers épidermoïdes de l'oropharynx.
Données épidémiologiques : les carcinomes épidermoïdes de l'oropharynx représentent 95 % des cancers de l'oropharynx. L'âge moyen au diagnostic est de 55 ans. Les facteurs de risque les plus significatifs sont la consommation de tabac et d'alcool.
L’infection HPV est un autre facteur favorisant des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale et de l’oropharynx d’incidence croissante depuis les 10 dernières années. Cette infection est liée à la contamination oro-génitale. Elle est à l’origine d’une nouvelle population de patients plus jeunes, parfois non exposés au tabac ou à l’alcool. L’infection HPV (génotype 16 le plus fréquent) est reconnue comme facteur pronostique favorable du contrôle tumoral et de la survie globale, principalement pour les patients traités pour une tumeur de l’oropharynx, mais ce critère ne doit pas intervenir à l’heure actuelle dans la décision thérapeutique en dehors d’essais cliniques.
La lymphophilie et le risque d'atteinte ganglionnaire rétro-pharyngée justifient le traitement ganglionnaire systématique (sauf cas exceptionnel) qu'il soit chirurgical et/ou radique.
L'examen du malade par les différents spécialistes est parfois nécessaire dans les traitements combinés.
Anatomie : l'oropharynx débute au niveau de la ligne des papilles du V lingual et du voile du palais et se termine au niveau de l'épiglotte et de la paroi pharyngée postéro-latérale à hauteur de l'épiglotte. Il comprend 4 zones : la base de la langue, la région amygdalienne, le voile du palais dont la face postérieure haute fait partie du rhinopharynx, et la paroi pharyngée postérieure.
Le choix du traitement est fonction de la tumeur et des séquelles fonctionnelles et esthétiques prévisibles. Il doit tenir compte également des facteurs de comorbidités. Lorsque plusieurs options thérapeutiques sont équivalentes, l'ensemble de ces options doit être présenté avec leurs avantages et leurs inconvénients, pour permettre au patient d'établir un choix éclairé.

2. Bilan

Il comporte le bilan d'extension, la recherche de métastases et d'un cancer synchrone.
Il doit comprendre :
- examen clinique ORL complet : du rhinopharynx à la bouche de l’œsophage
- bilan général avec IMC
- bilan odontologique avec orthopantomogramme : les soins dentaires doivent être entrepris le plus rapidement possible pour ne pas retarder l'initiation des thérapeutiques
- examen scanographique basi-crânien et cervico-thoracique avec injection, de préférence avant endoscopie et extractions dentaires
- panendoscopie sous AG (VADS)
- schéma précis, daté et signé avec description précise des rapports anatomiques.

2.1. Options

fibroscopie bronchique à réaliser si TDM thoracique douteux ou anormal
IRM cervico-faciale si scanner insuffisant (T3 T4 avec extension musculaire profonde, osseuse mandibulaire, tumeurs du voile et base de langue)
échographie cervicale ± ponction (patient obèse, cou court, N0)
gastrostomie discutée en prévision de suites thérapeutiques difficiles (exemples : chirurgie lourde, radiochimiothérapie concomitante...)
morpho TEP pour les tumeurs N2c ou N3 ou en cas de soute sur une extension métastatique. A discuter en RCP.

3. Informations minimales pour présenter un dossier en RCP

Données socio-démographiques
Etat général OMS
Poids habituel et perte de poids
Antécédents médico-chirurgicaux
Examen clinique et ORL
Panendoscopie et cavoscopie
Scanner cervico-thoraco-abdomino-pelvien
TEP
Compte-rendu anatomo-pathologique (cytoponction ou pièce opératoire)
Compte-rendu opératoire (si malade déjà opéré).

4. Anatomo-pathologie

Le diagnostic repose sur l'examen anatomo-pathologique d'un fragment de tumeur.
Il est souhaitable mais non indispensable d'avoir une analyse extemporanée des marges pendant la chirurgie.
En situation postopératoire, plusieurs critères sont indispensables sur :
- Tumeur T
  - différenciation
  - taille tumorale, emboles lymphatiques (EL), infiltration péri-nerveuse (IP)
  - infiltration musculaire, osseuse et cutanée
  - état des berges d'exérèse : envahies par du carcinome infiltrant, de la dysplasie sévère ou du carcinome in situ, avec localisation si possible
  - quantification des marges entre les berges d'exérèse et le carcinome infiltrant, avec localisation si possible
  - recoupes (orientées si possible en peropératoire)
- Ganglions N
  - nombre de ganglions envahis (N+) par niveau^[1] / nombre total de ganglions examinés par niveau^[1]
  - nombre de ganglions en rupture capsulaire par niveau^[1] (R+) / nombre de ganglions envahis.

↑ ^1,0, ^1,1 et ^1,2 Description des niveaux de KT Robbins.

5. Classifications

5.1. Classification TNM de l'UICC (7ème édition)

Elle est fondée sur le statut clinique aidé des examens complémentaires.

Tumeur T
TX	Tumeur primitive non évaluable
T0	Tumeur non détectable
Tis	Carcinome in situ
T1	Tumeur ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension
T2	Tumeur dont la plus grande dimension est >2 cm et ≤ 4 cm
T3	Tumeur dont la plus grande dimension est >4 cm ou extension à la surface linguale de l'épiglotte
T4	T4a	tumeur envahissant une des structures suivantes : larynx, musculature profonde/extrinsèque de la langue (génioglosse, hyoglosse, palatoglosse et styloglosse), muscle ptérygoïdien médian, palais osseux et la mandibule*
	T4b	tumeur envahissant une des structures suivantes : muscle ptérygoïdien latéral, apophyses ptérygoïdes, paroi latérale du nasopharynx, base du crâne ; ou englobant l'artère carotide
Ganglions N
N0	Pas de signe d'atteinte des ganglions lymphatiques régionaux
N1	Métastase dans un seul ganglion lymphatique homolatéral ≤ à 3 cm dans sa plus grande dimension
N2	Métastases telles que :
	N2a	métastase dans un seul ganglion lymphatique homolatéral >3 cm mais ≤ 6 cm
	N2b	métastases homolatérales multiples toutes ≤ 6 cm
	N2c	métastases bilatérales ou controlatérales ≤ 6 cm
N3	Métastase dans un ganglion lymphatique >6 cm dans sa plus grande dimension
Métastase M
M0	Pas de métastase à distance
M1	Présence de métastase(s) à distance

6. Facteurs histopronostiques défavorables

L'envahissement ganglionnaire : envahissement ganglionnaire multiple et rupture capsulaire (N+ R+).
Les berges de résections infiltrées par du carcinome infiltrant, de la dysplasie sévère ou du carcinome in situ.
Les marges entre les berges d'exérèse et le carcinome infiltrant <5 mm.
Les engainements péri-nerveux.
Les emboles lymphatiques.

7. Traitement des cancers épidermoïdes de l'oropharynx

Les cancers de l'oropharynx peuvent être localisés au niveau de différents sites anatomiques : amygdale, base de la langue et vallécule, paroi postérieure de l'oropharynx et voile du palais.
La prise en charge dépend du stade de la tumeur mais également de sa localisation anatomique.

7.1. Stades T1 T2 T3 superficiel N0 N1

7.2. Stades T1 T2 N2 N3 et T3 T4 quel que soit N

Etant donné le caractère très radiosensible des tumeurs oropharyngées, on propose de laisser l'option d'une radiochimiothérapie concomittante pour les stades III-IV opérables.

8. Chirurgie

Elle peut être proposée d’emblée ou en situation de rattrapage devant une récidive tumorale après RTE ± chimiothérapie.
La chirurgie d'exérèse est associée à une chirurgie ganglionnaire. La notion d'extirpabilité d'un cancer oropharyngé est difficile à définir.

8.1. La chirurgie tumorale

Les formes locales T1/T2 des carcinomes de l’amygdale et de la paroi pharyngée latérale : le traitement chirurgical des tumeurs T1/T2 de la loge amygdalienne peut se faire par voie trans-orale.
Les formes locales T1/T2 des carcinomes de la base de langue :
- l’abord cervical trans–hyoïdien peut être une alternative intéressante à la voie mandibulaire
- l'abord trans-oral peut être réalisé soit au laser soit assistée par robot
- pour les carcinomes du sillon amygdaloglosse, l’abord chirurgical peut se faire par voie trans-orale ou par voie mixte (trans-orale et cervicale) en fonction de la taille de la lésion et de l’importance de l’atteinte de la base de langue.
Les formes locales T1/T2 des carcinomes du voile :
- schématiquement, on peut estimer qu’il est possible d’enlever ¼ de voile sans reconstruction, au-delà il est préférable d’envisager une reconstruction
- les techniques de reconstruction comprennent les lambeaux locaux pédiculés et les lambeaux libres.
- lorsqu'il n’est pas possible de reconstruire le voile par un lambeau, la continence vélaire peut être assurée par une prothèse obturatrice.
Les formes locales T1/T2 des carcinomes de la paroi pharyngée postérieure : l’abord de la tumeur peut être fait par voie trans-orale avec cicatrisation dirigée ou par un abord cervical et trans-hyoïdien éventuellement en cas de lésion à cheval sur l’hypopharynx.
Les formes localement avancées T3/T4 :
- dans les stades résécables et opérables, l’association chirurgie suivie d’une radiothérapie adjuvante pouvant être associée à une chimiothérapie concomittante reste le protocole de choix de nombreuses équipes
- une tumeur classée T4b est considérée comme non résécable
- lorsque l’exérèse tumorale nécessite une amputation mandibulaire une réparation osseuse peut être effectuée à l’aide d’un lambeau libre musculo-osseux
- En cas de contre-indication à la réalisation d’un lambeau libre, les lambeaux musculo-cutanés pédiculés peuvent être utilisés.

8.2. Traitement de rattrapage

La prise en charge d’une récidive qu’elle soit locale, locorégionale ou métastatique doit idéalement faire l’objet d’une discussion et d’un avis en RCP :
- en cas de récidive locale ou locorégionale, une chirurgie de rattrapage doit être privilégiée si elle est possible techniquement et acceptable fonctionnellement
- après la chirurgie, une ré-irradiation avec chimiothérapie peut être proposée
- en cas de récidive non opérable ou de métastases, la chimiothérapie de référence en première ligne est l’association CDDP + 5FU + cétuximab.

8.3. La chirurgie ganglionnaire

Evidement de type radical ou fonctionnel (partiel ou total). Elle comporte les niveaux II-IIa-IIb-III et IV mais peut-être élargie aux sous-maxillaires I, spinaux et cervicaux transverses V.
Un curage bilatéral semble s'imposer en cas d'atteinte :
- dépassant la ligne médiane ou bilatérale
- N2c
- du voile du palais.

9. Radiothérapie

9.1. Radiothérapie externe

La radiothérapie externe peut être associée aux autres modalités thérapeutiques :
- avant curiethérapie
- après chirurgie
- concomitamment à une chimiothérapie :
  - en traitement des tumeurs localement avancées inopérables (l'anticorps monoclonal cétuximab peut également être proposé dans cette situation en cas de contre-indication à la chimiothérapie)
  - après chirurgie dans certaines situations (Cf. chapitre chimiothérapie).

La radiothérapie externe peut également être délivrée de façon exclusive :
- pour des tumeurs T1 T2 N0 en cas de contre-indication à une curiethérapie ou à une chirurgie
- pour des tumeurs de stade III-IV en cas de contre-indication à une chirurgie, à une chimiothérapie et à l'anticorps monoclonal cétuximab
- en traitement palliatif à visée symptomatique (SPLIT-COURSE, hypofractionnement).

La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) est recommandée car elle permet une couverture optimale des volumes cibles et une réduction de la dose délivrée aux tissus sains. Le bénéfice clinique de la RCMI est démontré pour les patients traités pour un cancer ORL en termes de réduction de la toxicité. Elle utilise des rayonnements X de 4 à 6 MV.
La radiothérapie externe pourra être réalisée en mode séquentiel selon un fractionnement et un étalement standard. Néanmoins, pour les tumeurs localement avancées, si la chimiothérapie et le cétuximab sont contre-indiqués, discuter une radiothérapie externe hyperfractionnée et/ou modérément accélérée.
En technique RCMI, si un complément de dose est prescrit après l’irradiation prophylactique (45-50 Gy), la technique du boost intégré (SIB, Simultaneous Integrated Boost) peut être proposée.
Le délai entre la chirurgie et la radiothérapie doit être ≤ 6 semaines sauf complications incompatibles avec l’initiation de la radiothérapie. Compte-tenu du temps de mise en œuvre des traitements de radiothérapie adjuvante, la coordination des équipes doit être optimisée pour favoriser le respect de ces délais.
Un orostome, une désunion peu importante, ne doivent pas faire retarder le début de la radiothérapie en dehors d'exceptions argumentées.

La RCMI en mode séquentiel selon un fractionnement et un étalement standard délivre les doses suivantes :
- tumeur en place
  - RTE exclusive :
    - T et N palpable : 70 Gy / 35 fr / 7 semaines
    - N0 : 45 à 50 Gy / 25 fr / 5 semaines
  - RTE avant curie :
    - T : 50 Gy / 20 fr / 4 semaines
    - N0 : 45 à 50 Gy / 25 fr / 5 semaines
    - N (sauf N0) si N en dehors du volume de curiethérapie : 70 Gy / 35 fr / 7 semaines
- postopératoire
  - lit opératoire et N0/N-/N+ R- : 45 à 50 Gy / 25 fr / 5 semaines
  - compléments de dose nécessaires en cas de :
    - N+ R+ : 16 Gy / 8 fr / 1,5 semaines ; résidu macroscopique ou zone à haut risque : 20 Gy / 10 fr / 2 semaines
    - lit opératoire à risque (contre-indication à la curiethérapie) : 16 Gy / 8 fr / 1,5 semaines
Si la RCMI est délivrée en mode SIB, il est recommandé d’utiliser des schémas de prescription de dose proposés dans la littérature.

L'étalement joue un rôle essentiel et doit être respecté. L'apparition d'une mucite ou d'une dysphagie ne doit pas interrompre le traitement sauf exception argumentée et impose une prise en charge nutritionnelle et symptomatique. Il en est de même pour les dermites, qui justifient une prise en charge cutanée étroite.
Facteurs pronostiques défavorables :
- un intervalle >6 semaines entre la chirurgie et la radiothérapie
- l'interruption et l'allongement de la radiothérapie
- un intervalle >3 semaines entre la radiothérapie et la curiethérapie

9.2. Curiethérapie

La curiethérapie interstitielle est réalisée au cours d'une courte hospitalisation.
La technique comporte la mise en place de tubes plastiques sous anesthésie générale, avec chargement différé. La seule technique utilisable désormais en curiethérapie ORL est la technique en débit pulsé (PDR). La curiethérapie PDR avec dosimétrie 3D peut être proposée pour optimiser la distribution de dose.
Le port d'une protection plombée de la mandibule est indispensable durant le traitement (prévention du risque d'ostéoradionécrose) chez les patients dentés ou fraîchement édentés et conseillé chez les édentés de longue date.
Les contre-indications sont :
- pour la base de langue
  - extension à la région des 3 replis, à la margelle laryngée
- pour le voile du palais
  - extension au palais dur
  - extension au plancher du cavum
- pour la région amygdalienne
  - envahissement de la fosse ptérygo-maxillaire
  - infiltration de l'espace para-amygdalien
  - extension au trigone rétromolaire.
Les doses de curiethérapie sur lisodose de référence dépendent de la situation :
- curie après RTE (50 Gy) : 25 à 30 Gy (dans les 20 jours)
- curie postopératoire (curie de barrage) : selon les critères anatomo-pathologiques : après RTE (50 Gy) dans les 18 jours : 10 à 25 Gy
Le délai entre la fin de la radiothérapie et la curiethérapie doit être inférieur à 20 jours pour obtenir le meilleur contrôle local.

10. Chimiothérapie

En dehors des protocoles de préservation laryngée, les seules indications de la chimiothérapie sont :
- concomitante à la radiothérapie :
  - dans les tumeurs localement avancées pour lesquelles la chirurgie n'est pas retenue. Elle utilisera de préférence un protocole à base de cispaltine.
- en postopératoire (RCP) :
  - en cas de N+ R+ (facteurs histopronostiques défavorables) ; la décision doit être prise en tenant compte de l'état général du patient, du risque de complications et des contre-indications au cisplatine
  - en cas de marge + : à discuter en RCP
  - le seul schéma validé utilise du cisplatine à la dose de 100 mg/m² à J1 – J22 – J43 de la radiothérapie.
- palliative (maladie métastatique, récidive ou seconde localisation en territoire irradié inaccessible à un traitement locorégional). Elle utilise un protocole à base de cisplatine (CDDP-5FU-cétuximab en première ligne ou carboplatine-paclitaxel…).

Le cétuximab, anticorps monoclonal antirécepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), est préconisé en association à la radiothérapie dans les tumeurs localement avancées pour lesquelles la chirurgie n'est pas retenue et en cas de contre-indication à la chimiothérapie
La chimiothérapie néo-adjuvante par PDF peut être discutée uniquement chez les patients ayant une tumeur non accessible à la chirurgie (soit patient inopérable soit tumeur trop évoluée). Le standard pour les tumeurs inopérables étant la radiochimiothérapie concomitante.

11. Soins dentaires

Avant tout traitement, une remise en état dentaire est indispensable avec détartrage, soins et extractions de toutes les dents délabrées et mobiles (Cf. également référentiel sur les soins dentaires).
Les soins dentaires doivent être entrepris le plus rapidement possible pour ne pas retarder l'initiation des thérapeutiques.
En cas de radiothérapie externe, on ne conserve dans les champs que les dents parfaitement saines. Le patient devra s'astreindre à une fluoroprophylaxie quotidienne et non limitée dans le temps.
En cas de curiethérapie, la zone irradiée devra être saine, sans problème dentaire.

12. Surveillance

La surveillance n'a pas de spécificité par rapport aux autres carcinomes épidermoïdes de la sphère ORL. Elle est assurée conjointement par les chirurgiens ORL, oncologues médicaux et radiothérapeutes qui ont participé au bilan et au traitement de la maladie. Elle fait intervenir de nombreux soignants dans la rééducation et la prise en charge globale de ces patients.
La surveillance ne se contente pas de rechercher une récidive, mais évalue le contrôle de la maladie, les séquelles douloureuses et fonctionnelles du traitement et leur prise en charge, les conséquences psychologiques et leur répercussion sur la qualité de vie, la survenue de métastases et de deuxièmes localisations.
Les objectifs de la surveillance consistent :
- en la prise en charge des effets secondaires et des séquelles
- en un soutien psychologique
- à une aide au sevrage alcoolo-tabagique
- à la vérification de l’hygiène dentaire et de la compliance à la fluoroprophylaxie
- au dépistage des deuxièmes localisations ORL et au dépistage des récidives locorégionales
- à la recherche d’une autre localisation tumorale partageant les facteurs de risque alcoolo-tabagiques (essentiellement œsophage et poumon)
- à assurer un suivi nutritionnel (perte de poids, dénutrition, gastrostomie, SNG) en coordination avec une diététicienne.
- à une prise en charge de la douleur en coordination avec UTD.

"Calendrier" de surveillance :

Examens	Rythme de surveillance
Examen clinique	Tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois pendant 3 ans puis 1 fois par an jusqu'à 10 ans
Surveillance dentaire	Régulière : consultation bi-annuelle chez un dentiste pour un patient denté
Scanner cervico-thoracique	A 3 mois de la fin des traitements (scanner de référence pour le suivi ultérieur mais également évaluation de la réponse aux traitements en cas de tumeur inopérable)
Dosage de TSH	1 fois par an si la thyroïde est dans les champs d'irradiation
Surveillance ganglionnaire cervicale avec échographie	Si l'examen clinique n'est pas aisé (gros cou, cou court), tous les 3 mois pendant 2 ans

Carcinome épidermoïde de l'oropharynx