Sommaire
7. Cancer métastatique
10. Oncogénétique
10.1. Formes familiales de cancers colorectaux
Collaborateurs
Coordonnateurs régionaux
KIM Stefano
CHRU de Besançon (25)
CHONE Laurence
Cabinet d'hépato-gastroentérologie (54)
GAGNAIRE Alice
CHU de Dijon (21)
ROMAIN Benoît
HU de Strasbourg (67)
Rédacteurs
BOULAY Bruno
CH de Saint Dié (88)
CHANUT Laurie
CHRU de Besançon (25)
COLLONGE-RAME Marie-Agnès
CHRU de Besançon (25)
CONROY Thierry
Institut de Cancérologie de Lorraine (54)
GERMAIN Adeline
CHRU de Nancy (54)
GILLMANN Fanchon
HU de Strasbourg (67)
LAKKIS Zaher
CHRU de Besançon (25)
LUPORSI Elisabeth
CHR Metz-Thionville (57)
MAUGARD Christine
HU de Strasbourg (67)
MULLER Marie
CHRU de Nancy (54)
NAMBOT Sophie
CHU de Dijon (21)
DELIQUE Laurence
CHR de Metz-Thionville (57)
DUCALI Lotfi
CH de Dole (39)
NGUYEN Tan Dat
Institut Jean Godinot (51)
ORRY David
Centre Georges-François Leclerc (21)
Cette référence de bonnes pratiques cliniques, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaborée par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels de santé des réseaux régionaux de cancérologie de Bourgogne-Franche-Comté (OncoBFC) et du Grand Est (NEON), en tenant compte des recommandations et règlementations nationales, conformément aux données acquises de la science au 22 février 2022.
- Cette référence propose la conduite à tenir diagnostique et thérapeutique devant un adénocarcinome du côlon.
- Il aborde le cas particulier du syndrome de Lynch, anciennement syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer), notamment les situations où il faut suspecter un syndrome de Lynch et la surveillance à mettre en place.
- Il aborde également les modalités de surveillance des polyposes adénomateuses familiales.
- Pour le dépistage du cancer colorectal, voir le site internet du CRCDC Grand Est.
- Antécédents personnels et familiaux, en particulier antécédents tumoraux (particulièrement ceux du spectre du syndrome de Lynch, surtout cancers colorectaux, cancers de l’endomètre et cancers de l’ovaire, des voies urinaires supérieures, des voies biliaires ou du grêle)
- Examen clinique complet
- Coloscopie avec biopsies
- Scanner thoraco-abdomino-pelvien avec injection ou IRM hépatique et TDM thoracique si contre-indication (Barton, 2002 ; Mauchley, 2005)
- Bilan biologique
- Consultation d'oncogériatrie si indiquée (score G8 ≤ 14)
- Vérifier les indications de consultation d'oncogénétique.
- Si coloscopie contre-indiquée (occlusion) ou incomplète pour une tumeur du côlon gauche : imagerie complémentaire à la recherche d'une lésion synchrone (coloscanner à l'eau).
- Au moindre doute et si métastase(s) hépatique(s) opérable(s), IRM hépatique (avec l'ensemble des séquences y compris les séquences de diffusion) et morpho-TEP (Gauthé, 2015).
- ACE (Eche, 2001 ; Locker, 2006).
- Données démographiques.
- Médecin correspondant, date et lieu du diagnostic.
- Etat général OMS, poids, taille.
- Antécédents personnels et familiaux de cancer.
- Comptes-rendus opératoire et anatomo-pathologique (si malade déjà opéré).
- Compte-rendu d'endoscopie et résultat écrit de l'examen anatomo-pathologique des biopsies.
- Comorbidités du patient (cardiaque, rénale, neurologique en particulier).
- Bilan d'extension tel qu'il est prévu dans la référence.
- Instabilité des microsatellites si pièce opératoire concluant à un stade II.
- Recherche de mutations (profil génomique RAS et BRAF et statut MSI).
- Ce chapitre est destiné à aider les pathologistes dans l'examen des pièces d'exérèse pour cancers colorectaux. La résection chirurgicale est la thérapeutique la plus efficace pour traiter les cancers colorectaux et la meilleure estimation du pronostic est donnée par les constatations du pathologiste lors de l'examen de la pièce. Cet examen doit donc fournir les informations pertinentes qu'attend le clinicien pour la prise en charge ultérieure du patient.
- Chez tous les patients présentant un cancer colorectal, la recherche d'une instabilité des microsatellites (MSI) est indiquée. Il est recommandé que le pathologiste réalise l'immunohistochimie à la recherche d'une perte d'expression des gènes de réparation et adresse lui-même un prélèvement tumoral au laboratoire de plateforme de génétique moléculaire des cancers, sans attendre la demande du clinicien (André, 2020).
- Chez les patients présentant un statut métastatique, le séquençage de RAS, BRAF et HER2 est indiqué.
- Lorsque plusieurs prélèvements sont disponibles chez un même patient, il est recommandé de privilégier le prélèvement le plus riche en cellules tumorales et le plus récent.
- Il est recommandé de privilégier l’IHC pour évaluer le statut MMR tumoral sur des échantillons carcinomateux peu cellulaires, biopsiques de petite taille ou de cytoponction. Les techniques de biologie cellulaire nécessitent une cellularité tumorale minimale.
- Il est recommandé de privilégier le prélèvement réalisé avant tout traitement néo-adjuvant ou d’induction (expression de MSH6 peut être modifiée après traitement préopératoire par radiothérapie et/ou chimiothérapie).
- Si RER et IHC sont incohérentes : relecture et si besoin refaire sur une nouvelle zone tumorale.
Le compte-rendu anatomo-pathologique sera rédigé sur la base du formulaire de l'INCa ("Données minimales à renseigner pour une tumeur primitive côlon-rectum") dans sa version de décembre 2011. Ce fichier peut être téléchargé au format PDF.
- Cette classification s'applique uniquement aux carcinomes. La maladie doit être confirmée histologiquement. La définition des catégories, T, N et M repose sur l'examen clinique, l'imagerie, l'endoscopie et/ou l'exploration chirurgicale. L'appendice relève d'une classification TNM séparée.
| Tx | Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive |
| T0 | Pas de signe de tumeur primitive |
| Tis[1] | Carcinome in situ : intra-épithélial ou envahissant la lamina propria (chorion de la muqueuse) |
| T1 | Tumeur envahissant la sous-muqueuse |
| T2 | Tumeur envahissant la musculeuse |
| T3 | Tumeur envahissant la sous-séreuse ou les tissus péri-coliques ou péri-rectaux non péritonisés |
| T4 | Tumeur envahissant directement d'autres organes ou d'autres structures et/ou perforant le péritoine viscéral |
| T4a : tumeur perforant le péritoine viscéral | |
| T4b : tumeur envahissant directement d'autres organes ou d'autres structures [2],[3] |
- ↑ Tis inclut les cas de cellules cancéreuses confinées par la membrane basale glandulaire (intra-épithéliales) ou dans le chorion de la muqueuse (intramuqueuse), mais sans extension à la sous-muqueuse à travers la muscularis mucosae.
- ↑ L'invasion directe d'un stade T4b comprend l'extension aux autres organes ou segments du côlon ou du rectum par l'intermédiaire de la séreuse (confirmée par l'examen microscopique) ou, pour les tumeurs situées dans une région rétropéritonéale ou sous-péritonéale, l'extension directe à d'autres organes ou structures par l'intermédiaire d'une extension au-delà de la musculeuse.
- ↑ Une tumeur qui est adhérente à d'autres organes ou structures macroscopiquement est classée cT4b. Toutefois, s'il n'y a pas de cellule tumorale présente dans la zone d'adhésion à l'examen microscopique, la classification peut être pT1-3, en fonction de la profondeur de l'envahissement dans la paroi.
- Pour chaque site anatomique, les ganglions lymphatiques régionaux sont les suivants :
| Cæcum | iléocoliques, coliques droits |
| Côlon ascendant | iléocoliques, coliques droits, coliques moyens |
| Angle droit | coliques droits, coliques moyens |
| Côlon transverse | coliques droits, coliques moyens, coliques gauches, mésentériques inférieurs |
| Angle gauche | coliques moyens, coliques gauches, mésentériques inférieurs |
| Côlon descendant | coliques gauches, mésentériques inférieurs |
| Sigmoïde | sigmoïdiens, coliques gauches, rectales supérieures (hémorroïdales), mésentériques inférieures, rectosigmoïdiennes. |
- Les métastases dans des ganglions autres que ceux cités ci-dessus sont classées comme des métastases à distance.
| Nx | Renseignements insuffisants pour classer les ganglions lymphatiques régionaux |
| N0 | Pas de métastase ganglionnaire régionale |
| N1 | Métastases dans 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux |
| N1a : métastases dans 1 seul ganglion régional | |
| N1b : métastases dans 2-3 ganglions lymphatiques régionaux | |
|
N1c : nodules tumoraux (c'est-à-dire satellites) dans la sous-séreuse ou dans les tissus mous non péritonéalisés
péri-coliques ou péri-rectaux sans atteinte ganglionnaire lymphatique
|
|
| N2 | Métastases dans 4 ou plus ganglions lymphatiques régionaux |
| N2a : métastases dans 4 à 6 ganglions lymphatiques régionaux | |
| N2b : métastases dans 7 ou plus ganglions lymphatiques régionaux. |
- Les dépôts tumoraux (satellites), c'est-à-dire des nodules ou ilôts tumoraux macroscopiques ou microscopiques, dans le territoire de drainage lymphatique du tissu adipeux péri-colorectal d'un carcinome primitif (sous-séreuse ou tissus péri-rectaux non péritonéalisés) sans preuve histologique d'un ganglion résiduel dans le nodule, peuvent représenter la propagation discontinue d'une invasion veineuse avec une propagation extravasculaire (V1/2) ou un ganglion totalement remplacé par de la tumeur (N1/2). Si ces dépôts tumoraux sont observés dans des lésions, qui autrement, seraient classées T1 ou T2, la classification T n'est pas modifiée, mais le(s) nodule(s) est(sont) enregistré(s) comme N1c. Si un nodule est considéré par l'anatomopathologiste comme un ganglion lymphatique totalement remplacé par de la tumeur (il a alors généralement un contour régulier), il doit être comptabilisé comme un ganglion lymphatique positif et non comme un dépôt tumoral satellite, et chaque nodule doit être comptabilisé séparément comme un ganglion lymphatique dans la détermination finale du stade pN.
| M0 | Pas de métastase à distance |
| M1 | Présence de métastase(s) à distance |
| M1a : métastases dans un seul organe (foie, poumon, ovaire, ganglion(s) lymphatique(s) non régional(aux)) | |
| M1b : métastases dans plus d'un organe ou dans le péritoine | |
| M1c : métastases dans le péritoine avec ou sans atteinte d'un autre organe |
- Les catégories pT et pN correspondent aux catégories T et N.
- pM1 correspond à une métastase confirmée histologiquement.
- L'examen histologique d'une lymphadénectomie régionale doit inclure au moins 12 ganglions lymphatiques.
| pN0 | Si les ganglions lymphatiques ne sont pas atteints mais que le nombre minimal n'est pas atteint, classer comme pN0. |
| pN1 | Métastases dans 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux |
| N1a : métastase dans 1 seul ganglion régional | |
| N1b : métastases dans 2 - 3 ganglions lymphatiques régionaux | |
| N1c : nodules tumoraux (c'est-à-dire satellites) dans la sous-séreuse ou dans les tissus mous non péritonéalisés péri-coliques ou péri-rectaux sans atteinte ganglionnaire lymphatique | |
| pN2 | Métastases dans 4 ou plus ganglions lymphatiques régionaux |
| N2a : métastases dans 4 à 6 ganglions lymphatiques régionaux | |
| N2b : métastases dans 7 ou plus ganglions lymphatiques régionaux |
| STADE | TNM | ||
| Stade 0 | Tis | N0 | M0 |
| Stade I | T1, T2 | N0 | M0 |
| Stade II | T3, T4 | N0 | M0 |
| Stade IIA | T3 | N0 | M0 |
| Stade IIB | T4a | N0 | M0 |
| Stade IIC | T4b | N0 | M0 |
| Stade III | Quel que soit T | N1, N2 | M0 |
| Stade IIIA | T1, T2 | N1 | M0 |
| T1 | N2a | ||
| Stade IIIB | T3, T4a | N1 | M0 |
| T2, T3 | N2a | ||
| T1, T2 | N2b | ||
| Stade IIIC | T4a | N2a | M0 |
| T3, T4a | N2b | ||
| T4b | N1, N2 | ||
| Stade IVA | Quel que soit T | Quel que soit N | M1a |
| Stade IVB | Quel que soit T | Quel que soit N | M1b |
| 0 | Capable d'une activité identique à celle précédant la maladie, sans aucune restriction |
| 1 | Activité physique diminuée mais ambulatoire et capable de mener un travail |
| 2 | Ambulatoire et capable de prendre soin de soi, incapable de travailler. Alité <50 % de son temps |
| 3 | Capable de seulement quelques soins personnels. Alité ou chaise >50 % du temps |
| 4 | Incapable de prendre soin de lui-même, alité ou chaise en permanence. |
Métastatique d'emblée ?
Patient opérable ?
Options
Résection chirurgicale
Métastase d'emblée
Arbre
Traitement symptomatique
Prothèse colique
(si chirurgie définitivement exclue)
Colostomie
Attitude peropératoire au décours
de la résection chirurgicale
Métastase(s) découverte(s)
en peropératoire ?
Résidus macroscopiques ?
Compte-rendu histologique
Repérage par des clips
Compte-rendu histologique :
résidus microscopiques ?
Résection R0
Résection R1
Etablir une stratégie chirurgicale
compatible avec l'initiation rapide
des traitements médicaux
(colostomie si tumeur primitive symptomatique...)
- Etablir le staging précis des lésions
peropératoires (foie, péritoine*) - Réaliser un examen anatomo-
pathologique extemporané
En présence de résidus microscopiques
ou macroscopiques
Discuter en RCP :
- Reprise chirurgicale
- Chimiothérapie
- Radiothérapie
- Radiochimiothérapie
RCP
Pas de résidu
- Chimiothérapie adjuvante
(à base de 5-FU ± oxaliplatine)
(à base de 5-FU ± oxaliplatine)
Recherche déficit en DPD
- Surveillance à discuter avec
le patient selon évaluation
oncogériatrique et statut MSI
le patient selon évaluation
oncogériatrique et statut MSI
pT4 ou N2
Stade II
T3-4 N0 M0
RCP
Stade I
T1-2 N0 M0
Standard
Surveillance
Standard
Surveillance
Standard :
6 mois FOLFOX 6
ou 6 mois CAPOX
Options
* Facteurs de risque :
stade T4, nombre de ganglions <12, complication révélatrice,
tumeur peu différenciée, emboles
vasculaires, engainements périnerveux
Facteurs de risque* ?
Risque "relatif"
faible ou modéré de récidive :
tumeur MSI ?
pT1-3 N1 ?
Stade III
Tout T N+ M0
Stade ?
pT1-3 N1
Standard :
3 mois CAPOX
ou
6 mois FOLFOX
ou
3 mois FOLFOX et 3 mois LV5FU
Un dosage préalable de l’uracilémie est systématique pour rechercher un déficit partiel ou complet en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme du catabolisme des fluoropyrimidines.
- Validation de l'indication de chimiothérapie adjuvante éventuelle en RCP.
Au stade II, une chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidine seule paraît délétère en cas d'instabilité des microsatellites (MSI). Cette notion d'un caractère délétère n'est pas retrouvée en cas d'utilisation d'oxaliplatine (CAPOX ou FOLFOX). Par contre, la notion d'instabilité des microsatellites (MSI) est un facteur favorable, quelle que soit la cause du MSI, sporadique (perte d'expression protéique en immunohistochimie pour MLH1 et BRAF muté) ou constitutionnel (syndrome de Lynch).
Les options ci-dessous sont décrites par ordre de préférence :
Si nombreux facteurs de risque, notamment stade T4, et nombre de ganglions examinés <12 :
- CAPOX 3 mois
- ou FOLFOX (12 cures). Surveillance attentive des complications neurologiques éventuelles : si paresthésies permanentes, arrêt FOLFOX et poursuite avec LV5FU2 sans oxaliplatine.
- ou CAPOX (8 cures)
- options :
- LV5FU2 (12 cures)
- Capécitabine (8 cycles).
Pour les tumeurs MSI de stade T3N0 avec au moins 12 ganglions examinés sur la pièce opératoire, une chimiothérapie adjuvante ne paraît pas indiquée.
En cas de cancer de stade II MSI pT4, une chimiothérapie adjuvante à base de fluoropyrimidines et d’oxaliplatine (FOLFOX6m pendant 6 mois ou CAPOX pendant 3 mois) constitue le standard du traitement. Une chimiothérapie par fluoropyrimidine seule n’est pas indiquée.
La pratique d’une activité physique d’intensité modérée, et adaptée à la condition du patient, doit être encouragée (niveau de la recommandation : grade C).
(André, 2003, 2009, 2020 ; Chau, 2005 ; Grothey, 2018 ; Haller, 2011 ; Saini, 2003 ; Schmoll, 2015 ; Twelves, 2005 ; Yothers, 2011)
- Les options sont citées par ordre de préférence :
- Haut risque : tumeur pT1-3 N2 ou pT4N1 :
- FOLFOX (12 cures) ou CAPOX (capécitabine + oxaliplatine ; 8 cures) en particulier si pT4 ou pN2. Surveillance attentive des complications neurologiques éventuelles : si paresthésies devenant permanentes, ou en cas d’atteinte motrice même discrète, arrêter oxaliplatine et poursuivre soit LV5FU2 (dans l’option initiale FOLFOX) ou capécitabine (dans l’option initiale CAPOX)
- Capécitabine, 8 cycles, 6 mois
- Haut risque : tumeur pT1-3 N2 ou pT4N1 :
- Bas risque : tumeur pT1-3 N1 :
- CAPOX, 4 cures, 3 mois
- FOLFOX, 12 cures, 6 mois
- Capécitabine, 8 cycles, 6 mois
La pratique d’une activité physique d’intensité modérée et adaptée à la condition du patient doit être encouragée (niveau de la recommandation : grade C).
- L'inclusion dans un essai thérapeutique est encouragée : voir le chapitre Essais cliniques.
- Pour le détail des protocoles : voir le chapitre Thésaurus.
- En cas de métastases hépatiques, le dossier doit être discuté en RCP en présence d'un chirurgien hépatique avant toute chimiothérapie et avec un bilan d'imagerie complet (scanner, IRM hépatique ± PET-Scan).
- Recherche de mutations RAS, BRAF, HER2 et MSI (tumeur primitive ou métastases).
- Cf. les recommandations de la SFCD-ACHBT
(Société Française de Chirurgie Digestive - Association de Chirurgie Hépato-Bilio-pancréatique et de Transplantation)
- Classification des métastases hépatiques :
| Classe I | Résécabilité évidente | FOLFOX 3 mois réévaluation 4-6 cures puis résection hépatique |
| Classe II | Potentiellement résécable |
Tri ou bichimiothérapie et biothérapie 3 mois et anti-EGFR si RAS sauvage.
Réévaluation après 4-6 cures. Résection hépatique en 1 ou 2 temps
|
| Classe III | Jamais résécable |
Chimiothérapie + biothérapie adaptée à l’état du patient
|
RCP
Lésions résécables ou potentiellement résécables ?
Métastases synchrones
Options thérapeutiques
Bilan de résécabilité initial par TDM-TAP
Chimiothérapie pendant 2 à 3 mois.
Si réponse, nouvelle RCP pour réévaluation
des possibilités de résection complète
La prothèse colique en situation curative
n’est pas recommandée
Si tumeur symptomatique :
chirurgie (résection ou stomie)
Si tumeur asymptomatique :
soit chirurgie, soit chimiothérapie première
Option : inclusion dans un essai clinique
FOLFOX 4 simplifié :
6 cures préopératoires et 6 cures postopératoires
(recommandation : grade B)
sauf si le patient a déjà recu :
6 mois de FOLFOX ou 3 mois de CAPOX
en adjuvant après résection de tumeur primitive
ou si résections itératives de métastases
avec plusieurs séquences de chimiothérapie.
- Chimiothérapie première (hormis occlusion)
pendant 2 à 3 mois puis réévaluation
par TDM TAP + IRM puis
chirurgie en 1 ou 2 temps
- Exérèse chirurgicale de la tumeur primitive
et des métastases au cours du même geste
opératoire, en l'absence d'hépatectomie majeure
- Chirurgie de la tumeur primitive, chimiothérapie
pendant 2 à 3 mois puis chirurgie des métastases
- discuter de la stratégie inverse (hépatectomie
de classe II) : chimiothérapie première puis
chirurgie hépatique en 1 ou 2 temps,
chimiothérapie puis chirurgie de la lésion primitive
RCP
Compléter le bilan par :
- IRM hépatique avec séquence de diffusion
- Morpho-TEP
- Option après résection complète des sites
tumoraux : chimiothérapie périopératoire pour
un total de 6 mois
tumoraux : chimiothérapie périopératoire pour
un total de 6 mois
Lésions résécables ou potentiellement
résécables ?
Métastases à la limite
de la résécabilité
Polychimiothérapie
± Biothérapie
Evaluation de la réponse tous
les 2 mois par TDM-TAP + IRM
RCP
Options
Recommandations
Chimiothérapie
sans attendre l'apparition des symptômes si l'état
général est bon (OMS 0 à 2) et évaluation de l'efficacité
thérapeutique tous les 2 à 3 mois par TDM-TAP avec
évaluation de la réponse selon RECIST 1.1.
Si réponse, nouvelle RCP pour réévaluation des
possibilités de résection complète
Compléter le bilan par :
- IRM hépatique avec séquence de diffusion
- Morpho-TEP
± Coloscopie
Rediscuter du dossier en présence
d'un chirurgien hépatique en cas
de réponse + (avec un dossier
d'imagerie complet actualisé)
RCP
Métastases métachrones
Bilan de résécabilité initiale par TDM-TAP
* Intérêt discutable si métastase(s) apparue(s)
moins de 12 mois après la chimiothérapie
adjuvante pour la tumeur
primitive
moins de 12 mois après la chimiothérapie
adjuvante pour la tumeur
primitive
** Dans certains cas, une destruction
focale complémentaire peut
focale complémentaire peut
être envisagée sauf si :
- proche des vaisseaux
- lésion >3 cm
- sous capsulaire
- sous capsulaire
Exérèse chirurgicale d'emblée surtout si
métastases de petite taille (<1 cm) **
- si chimiothérapie première : repérage des
MH de petite taille risquant de disparaitre
après chimiothérapie
- considérer une chimiothérapie adjuvante
(la durée totale ne devra pas excéder 6 mois)
Chimiothérapie préopératoire par
FOLFOX * puis réévaluation par TDM-TAP
et IRM hépatique, puis chirurgie
puis chimiothérapie par FOLFOX
Métastases résécables
- En cas de disparition des métastases hépatiques, la résection hépatique du site initial doit être discutée. La résection hépatique doit intéresser le site initial de la lésion disparue.
RCP *
* Au moindre doute, avis RCP thoracique
Métastases résécables ?
Evaluation de l'efficacité
thérapeutique tous les
2 à 3 mois par TDM-TAP
avec évaluation de la réponse
selon RECIST 1.1.
Options **
Recommandation :
Métastases pulmonaires
Chirurgie
Chimiothérapie
sans attendre l'apparition des
symptômes (si l'état général
est bon = OMS 0 à 2)
** Dans certains cas, une destruction focale
(radiofréquence et/ou radiothérapie) peut
(radiofréquence et/ou radiothérapie) peut
être envisagée sauf si :
- proche des gros vaisseaux
- lésion >3 cm
- sous-pleurale
- Chimiothérapie adjuvante
- Chimiothérapie péri-opératoire
(Cf. métastases hépatiques)
A qui proposer une CHIP ? (Goéré, 2015)
- âge physiologique <70 ans
- statut OMS <2
- pas de localisation extrapéritonéale (<3 métastases hépatiques)
- carcinose résécable en totalité
- pas de progression sous chimiothérapie
- index péritonéal <17
- Le bévacizumab augmente les complications postopératoires d'un facteur 2 et doit être utilisé avec prudence (Eveno, 2014).
- Score PCI (Peritoneal Cancer Index) : établir le score de Sugarbaker en peropératoire.
Tumeur primitive symptomatique1 ?
Chirurgie première2
* Biopsies à réaliser de préférence
par l'équipe qui réalisera la cytoréduction.
Standard :
RCP dans un
centre expert
Chirurgie possible3
Chimiothérapie systémique
Adresser à un centre expert
Cytoréduction
- 1. Symptomatique = occlusion, perforation ou hémorragie active
- 2. Dérivation externe en cas d'occlusion (sauf si aucun projet de cytoréduction envisageable.
Résection de la tumeur primitive en cas de perforation ou hémorragie active
+ exploration abdominale (score PCI) ± péritonéale, biopsies ± échographie hépatique - 3. Maladie résécable et patient opérable
Bilan pré-thérapeutique :
TDM-TAP + coloscopie + Morpho-TEP + cœlioscopie avec biopsies*
± IRM de diffusion
- 1. Dérivation externe en cas d'occlusion si tumeur perforée ou
hémorragique, chirurgie d'exérèse en limitant les décollements,
sans incision ni drainage hors de la ligne médiane - 2. Exploration abdominale + score PCI, échographie hépatique, résection
de la tumeur primitive et résection macroscopiquement complète de la
carcinose, omentectomie, annexectomie - 3. Chimiothérapie par FOLFOX ou capécitabine ou LV5FU2
- 4. Chimiothérapie systémique avec FOLFOX ± biothérapie, ou FOLFIRI
± biothérapie ou FOLFOXIRI
RCP
Adresser dans
un centre expert
Options
Exploration abdominale
+ score PCI
+ biopsies
± échographie hépatique
puis fermeture abdominale
Tumeur symptomatique ?
- Cytoréduction puis chimiothérapie adjuvante3
- Chimiothérapie d'induction4 puis cytoréduction,
chimiothérapie adjuvante3
Chirurgie de la tumeur primitive1
+ description de la carcinomatose (score PCI ± photos)
± 1 biopsie péritonéale
RCP
Adresser dans
un centre expert
Chimiothérapie
première
RCP
Second look chirurgical
± cytoréduction2
- Discuter d'une résection chirurgicale ± CHIP.
- Pour les métastases ovariennes : une ovariectomie à visée symptomatique pour métastases peut être proposée même en cas de métastases extra-ovariennes non résécables compte tenu de la chimio-résistance de cette localisation (accord d'experts). En cas de résection à visée curative, la CHIP n’est pas recommandée malgré un risque de lésions péritonéales synchrone de 50 %.
- Compte tenu des résultats négatifs mais controversés de l’étude PROPHYLOCHIP – PRODIGE 15, chez les patients atteints d’un cancer colorectal, traités initialement par chirurgie et chimiothérapie adjuvante, et présentant un haut risque de développer une carcinose péritonéale et de ceux également négatifs de l’étude hollandaise COLOPEC, une CHIP n’est pas recommandée en cas de risque de carcinose péritonéale (niveau de la recommandation : grade B) (Klaver, 2019 ; Goéré, 2020).
- Option :
En cas de risque élevé de récidive péritonéale chez un patient jeune (<65 ans) et sans co-morbidité majeure, la discussion d’une laparotomie exploratrice en vue d’une éventuelle exérèse de carcinose sans CHIP dans un centre expert peut être proposée au cas par cas (niveau de la recommandation : avis d’expert) (Pinto, 2017).
- FOLFOX 4 péri-opératoire. C'est-à-dire :
- 6 cycles de chimiothérapie préopératoire
- puis réévaluation par la même méthode d'imagerie (TDM TAP ± IRM hépatique)
- puis chirurgie suivie de 6 cycles de chimiothérapie par FOLFOX 4.
- Recommandations de la Société Nationale Française de Gastro-Entérologie (SNFGE) dans son thésaurus (TNCD) :
- les métastases sont à opérer dès qu'elles deviennent résécables (sans attendre au-delà de 4 mois)
- respect d'un délai de 4 à 6 semaines après la chimiothérapie avant d'opérer
- pour les patients opérés, une chimiothérapie de 6 mois au total est recommandée (pré- et postopératoire).
- FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX (5-FU, acide folinique, oxaliplatine et irinotécan) +/ bévacizumab (Avastin®) (recommandation : grade B) chez des patients sans comorbidité importante avec nouvelle discussion de la résécabilité en RCP après 4 à 6 cures. Ce schéma est à privilégier pour les tumeurs BRAF mutées.
- FOLFOXIRI (ou FOLFIRINOX) cétuximab ou panitumumab chez les patients avec une tumeur RAS non mutés (recommandation : grade C) avec nouvelle discussion de la résécabilité en RCP après 4 à 6 cures.
- FOLFIRI ou FOLFOX (CAPOX) + bévacizumab (recommandation : grade C).
- FOLFOX 4 simplifié ou FOLFIRI 6 cures (recommandation : grade C).
- Pembrolizumab 200 mg IV toutes les 3 semaines si tumeur dMMR et MSI (en cas de contrôle de la maladie à 35 cycles, un arrêt du traitement est à discuter) (recommandation grade B).
- Option : CT intra-artérielle hépatique par oxaliplatine associée à LV5FU2 par voie IV ± thérapie ciblée [90] (recommandation : grade C) si métastases uniquement hépatiques et dans les centres expérimentés.
- La résection de la tumeur primitive n'est pas recommandée à titre systématique en l'absence de symptômes.
- Il est nécessaire de rechercher au préalable une mutation RAS, BRAF et MSI sur la tumeur primitive ou sur les métastases (voir l'exemple de Formulaire de demande de recherche de mutations RAS).
- Chez les patients présentant des facteurs prédictifs de faible évolutivité (LDH et phosphatases alcalines normales, bon état général (OMS 0-1)), un seul site métastatique, tumeur non symptomatique et souhaitant privilégier la qualité de vie, une stratégie progressive avec utilisation d'une monothérapie en 1ère ligne peut être considérée.
- Peuvent être utilisés :
- Pembroluzimab si MSI
- FOLFIRI ± bévacizumab
- FOLFOX ± bévacizumab
- FOLFIRI ± cétuximab si RAS non muté
- FOLFOX + panitumumab si RAS non muté
- FOLFIRI + panitumumab si RAS non muté
- panitumumab si RAS non muté
- LV5FU2 ± bévacizumab
- XELODA ± bévacizumab
- CAPOX ± bévacizumab
- FOLFOX ± cétuximab si RAS non muté
- FOLFOXIRI ± bévacizumab
- Si contre-indication au 5-Fluorouracile
- IRINOX
- TOMUDEX
- irinotécan monothérapie
- TOMOX
- TOMIRI
- cétuximab/irinotécan (si RAS non muté).
(Chibaudel, 2009 ; Labianca, 2010 ; Locker 2006 ; Maughan, 2003)
- Standard : réévaluation toujours par la même méthode d'imagerie (scanner ± IRM). Le PET-Scan ne peut être utilisé comme méthode d'évaluation de la réponse tumorale (risque de faux négatifs sous chimiothérapie).
- Option : dosage de l'ACE (toujours par le même laboratoire) surtout si maladie non mesurable.
- En cas de réponse : discussion de la résécabilité en RCP notamment si un seul organe envahi (poumon, foie, péritoine).
- En cas de stabilité ou de réponse mais avec lésions restant non résécables :
- discussion de la poursuite de la chimiothérapie (même protocole jusqu'à progression ou toxicité)
- ou traitement d'entretien par monothérapie (essai OPTIMOX) ou association 5-Fluorouracile + bévacizumab (essai CAIRO 3)
- ou pause thérapeutique (notamment si les marqueurs se sont normalisés ou si un seul site métastatique) avec surveillance régulière tous les 2 mois et reprise de la chimiothérapie dès progression -> à discuter avec le patient.
- En cas de progression : chimiothérapie de 2ème ligne.
- A discuter si progression et en fonction de l'état général.
- Quand il y a progression après une première ligne à base de chimiothérapie + bévacizumab, on peut envisager un changement de chimiothérapie avec le maintien d'un traitement anti-angiogénique en deuxième ligne.
- Peuvent être utilisés :
- FOLFIRI + aflibercept (patients traités préalablement par FOLFOX)
- FOLFIRI-bévacizumab
- FOLFOX-bévacizumab
- CAPOX-bévacizumab
- FOLFIRI-cétuximab (si RAS non muté)
- FOLFIRI-panitumab (si RAS non muté)
- FOLFIRI 3
- FOLFIRI
- FOLFOX
- IRINOX
- CAPOX
- panitumumab (si RAS non muté)
- Si contre-indication au 5-Fluorouracile :
- TOMOX
- irinotécan
- TOMIRI
(Van Cutsem, 2007 ; Grothey, 2013)
- A discuter si progression en fonction de l'état général du patient.
- Peuvent être utilisés :
- irinotécan-cétuximab (si RAS non muté)
- FOLFIRI
- FOLFOX
- FOLFIRI 3
- CAPOX
- cétuximab monothérapie (si RAS non muté)
- TOMOX
- TOMIRI
- irinotécan
- panitumumab (si RAS non muté)
- TAS 102
- regorafénib (si bon état général).
- Cette référence a été élaborée en intégrant la recommandation produite par la Société Française de Chirurgie Digestive (SFCD) et l'Association de Chirurgie Hépatobiliaire et de Transplantation Hépatique (ACHBT) intitulée "Cancérologie digestive : pratiques chirurgicales". Elle a reçu le label INCa-HAS en février 2009. Le texte argumenté des recommandations (version longue) est disponible sur le site de l'INCa ainsi qu'une version synthétique.
(Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group, 2004 ; Le Voyer, 2003)
- Le type de résection chirurgicale varie en fonction du siège de la tumeur et dans certaines situations particulières.
- La voie d'abord recommandée pour la colectomie est la cœlioscopie sauf certains T4 et carcinose péritonéale résécable.
- En cas de suspicion de tumeur T4, l'exérèse chirurgicale doit être monobloc, enlevant la tumeur et son extension locale. La faisabilité d’une stratégie de traitement néo-adjuvant par chimiothérapie pour les tumeurs localement avancées a été rapportée dans plusieurs études de phase II randomisées avec des résultats intéressants en termes de downstaging (Foxtrot Collaborative Group. 2012 ; Karoui, 2020). Un traitement néo-adjuvant systémique doit se discuter pour les tumeurs localement avancées jugées inextirpables ou à la limite de la résécabilité (avis d’expert).
- Mettre des clips si une radiothérapie complémentaire est à envisager.
- Préciser sur la demande d’anatomo-pathologie s'il existe ou non des métastases (pour l'établissement du TNM).
- Nombre minimum de ganglions à prélever : 12.
- Formes compliquées
- Occlusion (évaluer la possibilité d'une dérivation digestive ou exérèse. La prothèse colique est à retenir en dernier recours si aucune stratégie curative n'est ou ne sera envisageable).
- Perforation : type et technique de chirurgie optionnels, fonction de la localisation, âge, état général (colectomie totale, chirurgie en plusieurs temps).
- Avec une marge de sécurité de foie sain au mieux d’1 cm et d’au moins 5 mm (recommandation : grade C). Une marge de moins d’1 cm ou possiblement R1 n’est pas une contre-indication à la résection (recommandation : grade C). En effet, plusieurs études ont montré l’absence de différence des taux de rechute entre les patients ayant eu une résection R1 ou R0 si une chimiothérapie adjuvante est réalisée.
- L’intervention débute par l’exploration complète de la cavité abdominale puis l’exploration visuelle et manuelle du foie complétée par une échographie peropératoire ± complétée par une échographie de contraste en cas de métastases manquantes après chimiothérapie ou de métastases peu échogènes (recommandation : grade C). Tout ganglion suspect doit être prélevé. La chirurgie d’exérèse des métastases hépatiques doit enlever de manière radicale toutes les métastases individualisées sur le bilan morphologique préopératoire, complété par l’échographie peropératoire. Les zones intéressant des lésions qui auraient disparues sous chimiothérapie doivent aussi être réséquées dans la mesure du possible (accord d’experts).
- La résection est indiquée seulement si une exérèse complète (R0) ou R1 "de nécessité" est possible (en 1 ou 2 temps).
- Le nombre des métastases n’est pas en soi un facteur limitant.
- Les techniques d'hépatectomie dépendent de la taille, du nombre et de la topographie des métastases.
- Une résection atypique (wedge resection) offre les mêmes chances de guérison qu'une hépatectomie réglée.
- Intérêt de la thermoablation (RFA ou MWA) efficace pour les lésions <25-30 mm et permettant une épargne parenchymateuse.
| Examen clinique |
Tous les 3 mois pendant 3 ans, puis tous les 6 mois pendant 2 ans
|
|
| Surveillance par imagerie | Chez les patients susceptibles d'être réopérables en cas de découverte de métastases | |
| Coloscopie |
Contrôle à 1 an, 3 ans puis tous les 5 ans |
|
|
Cas particuliers |
coloscopie initiale incomplète : contrôle dans les 6 mois |
|
|
présence de 3 adénomes dont un >1 cm ou contingent villeux : contrôle à 1 an |
||
|
syndrome de Lynch : contrôle endoscopique avec chromoendoscopie à l'indigo carmin tous les 1 à 2 ans |
||
|
Scanner Option : échographie abdominale associée à un scanner thoracique injecté |
En cas d'antécédents de métastases traitées, surveillance par scanner tous les 3 mois pendant 3 ans, puis tous les 6 mois pendant 2 ans |
|
| ACE |
Tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans |
|
- Le morpho-TEP n'est pas un examen recommandé au titre de la surveillance. Il est indiqué en cas de doute ou en cas d'élévation confirmée de l'ACE avec imagerie conventionnelle normale.
(Benamouzig, 2005 ; Buisine, 2020)
- Une consultation en oncogénétique est indispensable pour effectuer une évaluation familiale, prescrire l’analyse moléculaire constitutionnelle et établir le conseil génétique pour les apparentés.
- Le cas-index est la personne vivante atteinte de la maladie qui a la probabilité la plus élevée d'être porteuse d'une variation pathogène (le cas-index peut être le proposant).
- Le proposant est la première personne de la famille qui vient en consultation de génétique oncologique. C'est lui qui informe le reste de la famille et en particulier le cas-index si ce n'est pas lui qui est venu consulter le premier.
- Le diagnostic repose sur les constatations cliniques et endoscopiques et sera confirmé par l'analyse moléculaire. Celle-ci devra être effectuée après évaluation familiale soigneuse dans le cadre d'une consultation d'oncogénétique après obtention et signature d'un consentement éclairé. Cette évaluation nécessite de transmettre au consultant en oncogénétique les résultats des examens endoscopiques ainsi que les comptes-rendus anatomo-pathologiques du/des cancer(s) ou des polypes dont l'exérèse a été pratiquée.
- Une décision de chirurgie prophylactique doit faire l'objet d'une concertation pluridisciplinaire entre chirurgien, gastroentérologue et oncogénéticien.
- Sensibiliser les médecins traitants aux indications d’analyse moléculaire en oncogénétique.
D'après Buisine, 2020
pMMR*
Polypose ? Polypes multiples ?
* pMMR : proficient MMR
**dMMR : déficient MMR (profil instable des microsatellites (MSI, Microsatellite instability) et/ou perte d'expression d'une
des protéines MMR en immunohistochimie)
Agrégation familiale de cancers
du spectre de Lynch / POL ?
(critères d'Amsterdam I ou II
ou au moins 2 des 3 critères)
dMMR**
Etude tumorale possible ?
Etude du panel consensuel "Tube digestif"
GGC - UNICANCER
Pas d'indication d'analyse
Polypose
- Age au diagnostic <41 ans ?, et/ou
- ≥ 2 tumeurs du spectre Lynch / POL ; la 1ère <51 ans ?, et/ou
- ≥ 3 tumeurs du spectre Lynch/ POL, quels que soient les âges ?
D'après Buisine, 2020
Type histologique : adénomes ?
≥ 15
Nombre cumulés de polypes adénomateux
14 ≥ n ≥ 5
Etude du panel consensuel "Tube digestif"
GGC - Unicancer
<5
Pas d'indication
d'analyse
Polypose hamartomateuse
(ou festonnée) ?
Validation d'au moins 2 des critères suivants ?
- ≥ 2 adénomes avancés
- tous les adénomes sont survenus à un âge <51 ans
- Antécédent personnel de cancer :
- CCR <61 ans
- CCR avec variation G12C de KRAS quel que soit l'âge
- Cancer du spectre du syndrome de Lynch (extra-colorectal)
- Adénocarcinome duodénal ou ampullaire
- Autres antécédents personnels / manifestations phénotypiques :
- Adénome duodénal ou ampullaire
- Polypose gastrique glandulokydtique profuse
- Lésions sébacées multiples
- Issu d'une union consanguine
- Antécédents familiaux dans la fratrie :
- CCR ou adénomes multiples (>5) <61 ans
- Le consentement n'est pas nécessaire pour l'analyse immunohistochimique et la recherche d'instabilité des microsatellites sur les fragments tumoraux ; il est obligatoire pour toute analyse génétique constitutionnelle. Il sera demandé par l'oncogénéticien / généticien.
- Selon les dernières recommandations de l’INCa 2021, l’évaluation du statut MMR tumoral est recommandée pour tout patient, indépendamment de l’âge et du contexte familial et personnel, présentant un cancer colorectal, ou un cancer œso-gastrique, ou un cancer de l’intestin grêle, ou un cancer de l’endomètre, ou un cancer endométrioïde ou à cellules claires, ou un cancer des voies excrétrices, ou une tumeur sébacée.
- Pour les autres cancers du syndrome de Lynch, une évaluation systématique du statut MMR tumoral à visée oncogénétique n’est pas efficiente, mais elle doit être demandée sur justification d’un contexte personnel et/ou familial évocateur d’un syndrome de Lynch.
- Une RCP de recours en oncogénétique permet de discuter des indications de consultation d'oncogénétique pour les cas complexes.
Test moléculaire MSI
sur tumeur
IHC sur les 4 protéines
MMR
Instabilité microsatellitaire
OU
Interprétation difficile
Tous les cancers
colorectaux
Perte d'expression
d'une ou deux protéine(s) MMR
OU
Interprétation difficile
Test moléculaire MSI
Tumeur
AVEC
instabilité microsatellitaire
+
Perte d’expression
+
Perte d’expression
des protéines MLH1 et PMS2
Immunohistochimie sur
les 4 protéines MMR
Pas de perte
d'expression
(2)
Discordance
entre le test moléculaire MSI
ET
l’immunohistochimie MMR
l’immunohistochimie MMR
Relecture des tests et
si nécessaire nouveaux
tests sur une nouvelle
zone tumorale
(3)
Tumeur AVEC instabilité microsatellitaire
+
Perte d’expression des protéines MSH2 et MSH6
OU
Perte d’expression isolée de la protéine MSH6
OU
Perte d’expression isolée de la protéine PMS2
OU
Perte complexe des protéines MMR
+
Perte d’expression des protéines MSH2 et MSH6
OU
Perte d’expression isolée de la protéine MSH6
OU
Perte d’expression isolée de la protéine PMS2
OU
Perte complexe des protéines MMR
(2)
Pas d'instabilité
microsatellitaire
Hyperméthylation du
promoteur MLH1
Ø
de variation BRAF
Variation BRAF ?
Variation BRAF
Consultation d'oncogénétique
(1) En cas de forte suspicion de syndrome de Lynch ou pour les patients métastatiques potentiellement éligibles à un essai
d’immunothérapie, les 2 tests moléculaire et immunohistochimique doivent être réalisés d’emblée. Une stratégie d’analyse
combinée des deux techniques d’emblée est également possible.
(2) Un résultat qui n’est pas en faveur du diagnotic de syndrome de Lynch doit néanmoins être interprété en fonction des données
cliniques du patient et de ses antécédents familiaux, particulièrement lorsqu’une prédisposition génétique à une pathologie
digestive autre que le syndrome de Lynch est suspectée ou envisagée.
(3) Si une discordance persiste, le cas doit être discuté en centre expert entre cliniciens, anatomopathologistes, biologistes moléculaires
et/ou oncogénéticiens.
d’immunothérapie, les 2 tests moléculaire et immunohistochimique doivent être réalisés d’emblée. Une stratégie d’analyse
combinée des deux techniques d’emblée est également possible.
(2) Un résultat qui n’est pas en faveur du diagnotic de syndrome de Lynch doit néanmoins être interprété en fonction des données
cliniques du patient et de ses antécédents familiaux, particulièrement lorsqu’une prédisposition génétique à une pathologie
digestive autre que le syndrome de Lynch est suspectée ou envisagée.
(3) Si une discordance persiste, le cas doit être discuté en centre expert entre cliniciens, anatomopathologistes, biologistes moléculaires
et/ou oncogénéticiens.
Hyperméthylation
de MLH1
de MLH1
(2)
Ø d’hyperméthylation
de MLH1
de MLH1
(2)
-
MSS : stabilité des microsatellites
-
MSI : instabilité des microsatellites (statut déterminé par biologie moléculaire)
-
pMMR-IHC : maintien de l’expression des 4 protéines MMR en immunohistochimie
-
dMMR-IHC : perte d’expression d’une ou plusieurs protéines MMR en immunohistochimie
-
pMMR : système MMR fonctionnel (stabilité des microsatellites et maintien de l’expression des 4 protéines MMR)
-
dMMR : système MMR déficient (instabilité des microsatellites et/ou défaut d’expression d’une ou plusieurs protéines MMR) :
Une instabilité des microsatellites (MSI) est retrouvée dans environ 15 % des CCR : 3 % correspondent à des syndromes de Lynch, 12 % à des formes sporadiques (non familiales) avec hyperméthylation du promoteur du gène MLH1 (et souvent mutation V600E du gène BRAF).
L'instabilité des microsatellites (MSI) n'est donc pas spécifique du syndrome de Lynch mais doit faire poursuivre les investigations par une analyse immunohistochimique.
- En présence d'une tumeur MSI, l'analyse immunohistochimique de la pièce tumorale peut révéler une perte d'expression isolée de la protéine MLH1 ou couplée des protéines MLH1 et PMS2.
- Une analyse génétique complémentaire est alors nécessaire sur la pièce tumorale : recherche de la variation V600E du gène BRAF et recherche d'une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1 qui, si elles sont présentes, sont en faveur du caractère sporadique de la tumeur.
- Il existe des cas de faux-positifs à l'immunohistochimie (patients porteurs de variation délétère du gène MSH6 après chimiothérapie néo-adjuvante). De même, il existe des risques de faux-négatifs : cas des variations faux-sens entraînant la production d'une protéine dysfonctionnelle mais détectée en immunohistochimie) ; cas des cancers rectaux MSS après radiothérapie. Il est donc préférable de demander la recherche d'instabilité des microsatellites (RER) et l'analyse par immunohistochimie pour tout CCR. Il est recommandé de réaliser les deux analyses d'emblée en cas de suspicion de syndrome de Lynch.
- En cas de statut dMMR, la conclusion de l’analyse somatique doit indiquer si les résultats sont évocateurs d’un syndrome de Lynch ou pas et si une consultation d’oncogénétique est indiquée.
Exemples de conclusions selon les recommandations de l’INCa 2021 :
- Ce phénotype est plus souvent associé à un syndrome de Lynch qu’à une forme sporadique. Une consultation génétique doit être proposée à ce (cette) patient(e).
- Ce phénotype est en faveur d’une tumeur non liée au syndrome de Lynch (toutefois, le résultat est à interpréter en fonction du contexte personnel et familial).
- Des analyses moléculaires supplémentaires doivent être réalisées dans cette tumeur pour orienter le caractère sporadique ou potentiellement constitutionnel de cette tumeur.
(Boland, 2010 ; Olschwang, 2004)
Le syndrome de Lynch est une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée à une altération constitutionnelle d’un gène codant une protéine du système MMR. Cinq gènes sont essentiellement touchés : MLH1 et MSH2, responsables d’au moins deux tiers des cas, MSH6, PMS2 et EPCAM, plus rarement impliqués. Les principales tumeurs de ce syndrome sont le CCR et le cancer de l’endomètre. Ces mutations peuvent aussi entraîner, plus rarement, des cancers de l’intestin grêle, des voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère essentiellement), des voies biliaires, ainsi que des cancers de l’estomac, de l’ovaire, des tumeurs sébacées, des tumeurs cérébrales et du pancréas dans une moindre mesure.
| Cancers du spectre Lynch étroit | Cancers du spectre Lynch élargi : |
| adénocarcinome colorectal | cancer de l'ovaire |
| adénocarcinome de l'endomètre | cancer de l'estomac |
| adénocarcinome de l'intestin grêle | cancer des voies biliaires (cholangiocarcinome) |
| cancer des voies excrétrices urinaires | cancer du pancréas |
| glioblastomes / médulloblastomes / épendymomes | |
| tumeurs cutanées (adénomes et carcinomes sébacés, kératoacanthomes) |
- Le syndrome de Lynch-like correspond à une famille pour laquelle la recherche de variations constitutionnelles chez le cas-index s'est révélée non informative (impossibilité d'identifier la variation associée au risque de cancer de la famille) alors que l'analyse de la pièce tumorale évoque manifestement un syndrome de Lynch (notamment absence de variation BRAF et absence d’hyperméthylation MLH1). Le phénotype MSI pourrait être en lien avec la présence de deux événements survenus uniquement au niveau de la tumeur dans un gène MMR. Toutefois, il a été démontré que des variations constitutionnelles dans d’autres gènes contrôlant la correction des erreurs de l’ADN tels MUTYH, POLE ou POLD1 peuvent, dans certains cas, être à l’origine d’un phénotype MSI dans la tumeur en raison de l’altération somatique des gènes MMR. Une consultation de génétique est alors nécessaire pour adapter la surveillance clinique.
- Définition
- Agrégation familiale de cancers colorectaux.
- Critères d'Amsterdam II remplis.
- Pas de défaillance du système MMR : pas d'instabilité des microsatellites (MSS) et/ou expression normale des protéines codées par les gènes MMR en immunohistochimie.
- Une consultation de génétique est alors nécessaire pour adapter la surveillance clinique.
- La surveillance doit être systématiquement discutée en RCP d'oncogénétique en fonction du résultat de l'analyse génétique et de l'arbre généalogique.
- Des réseaux d'accompagnement du suivi des personnes prédisposées héréditairement aux cancers sont mis en place avec des consultants en oncogénétique sous l'égide de l'INCa.
- Réseau GENECAL :
- Réseau GENECAL Alsace : 03.88.11.52.53 / 03.88.11.52.51
- Réseau GENECAL Lorraine : 03.83.15.50.83 / 03.83.15.50.84
- Réseau ONCOGENE :
- Réseau ONCOGENE Bourgogne : 03.80.29.53.13 (CHU Dijon) / 03.45.34.80.82 (CGFL Dijon)
- Réseau ONCOGENE Champagne-Ardenne : 03.26.36.94.07
- Réseau ONCOGENE Franche-Comté : 03.70.63.21.62
- Réseau GENECAL :
- Plus d'informations sur le site de l'association HNPCC-LYNCH.
- La surveillance s'applique (cas-index et apparentés) :
- aux personnes porteuses d'une variation constitutionnelle d'un gène MMR (mismatch repair), c'est-à-dire avec un syndrome de Lynch confirmé
- à celles en attente d'un résultat de recherche d'une variation constitutionnelle avec une analyse somatique évocatrice d'un syndrome de Lynch (ou analyse somatique impossible)
- à celles ayant refusé soit la proposition de diagnostic constitutionnel, soit la consultation d'oncogénétique.
- La surveillance doit être discutée en RCP d'oncogénétique en fonction de l'arbre généalogique en cas de :
- syndrome Lynch-like
- cancer du côlon familial (Syndrome X).
- Une coloscopie totale HD avec coloration (chromoendoscopie à l'indigo carmin) réalisée dès l'âge de 20-25 ans***, avec un intervalle maximum de 2 ans, si coloscopie normale avec préparation Boston >7 (selon les recommandations de la SFED). En cas de préparation insuffisante, refaire la coloscopie dans les plus brefs délais.
L'utilisation des techniques de chromoendoscopie virtuelle (NBI, LCI, I-scan) est actuellement en cours d'évaluation et ne peut, pour l'instant, remplacer la chromoendoscopie à l'indigo-carmin*. - Une endoscopie haute lors de la première coloscopie avec recherche ± éradication d'Helicobacter pylori tous les 4 ans** (tous les 2 ans en cas d'antécédent personnel de gastrite atrophique / métaplasie intestinale / adénome ou antécédents familiaux de cancers gastriques).
- Une cytologie urinaire et échographie vésicorénale tous les 1 à 2 ans à partir de 35-40 ans (ou 5 ans avant l'âge au diagnostic de cancer urothélial le plus précoce dans la famille). Le dépistage est différent en cas d'antécédent personnel de tumeur urothéliale. Attention particulière en cas de variation MSH2 du fait d'un risque supérieur démontré*.
- Un examen cutané au moment du diagnostic, puis au moins tous les 2 à 4 ans et à partir de 35 ans chez tous les patients. Le dermatologue précisera individuellement le rythme de suivi adapté (antécédents personnels, familiaux).
- Un examen gynécologique à partir de l'âge de 30 ans :
- avec échographie endo-vaginale avec mesure de l'épaisseur endométriale tous les ans**.
- avec prélèvement endométrial avec aspiration par pipelle de Cornier** tous les 2 ans. En cas de dysplasie avérée, l'hystérectomie doit être réalisée.
- Une numération formule sanguine et ferritinémie annuelle, à la recherche d'une anémie ferriprive*.
* Selon les recommandations du Conseil National Professionnel d’Hépato-Gastroentérologie (CNPHGE) - Fiche GENMAD de septembre 2017.
** Selon les recommandations du Réseau PRED - Ile De France et le Conseil National Professionnel d'Hépato-Gastroentérologie (CNPHGE), 2017.
*** Selon le réseau PRED-IDF : 20-25 ans ; selon les recommandations du Conseil National Professionnel d’Hépato-Gastroentérologie (CNPHGE) - fiche GENMAD de septembre 2017 : 20 ans ; Guideline européenne 2019 (ESGE) : at the age of 25 years for MLH1 and MSH2 mutation carriers and at the age of 35 years for MSH6 and PMS2 mutation carriers.
- Chirurgie prophylactique en l'absence de cancer
- La colectomie prophylactique n'est pas indiquée.
- Discuter hystérectomie et annexectomie bilatérale après accomplissement du projet parental à partir de 40-45 ans** (ou 5 ans avant le cancer le plus précoce).
- Chirurgie prophylactique colorectale en cas de cancers coliques
- Deux interventions sont possibles : colectomie segmentaire ou colectomie subtotale avec anastomose iléo-rectale (décision après concertation en tenant compte essentiellement de l’âge du patient et de son choix après qu’il ait été informé des risques et bénéfices de ces techniques).
- Chirurgie prophylactique colorectale en cas de cancer rectal
- La décision doit être discutée en RCP d'organe en tenant compte essentiellement de l’âge du patient et de son choix après qu’il ait été informé des risques et bénéfices de ces techniques.
** Selon les recommandations du Réseau PRED - Ile De France et le Conseil National Professionnel d'Hépato-Gastroentérologie (CNPHGE), 2017.
(Olschwang, 2004 ; INCa, 2009 ; Vasen, 2010 ; Haute Autorité de Santé, 2017)
- Coloscopie tous les 5 ans (tous les 3 ans en cas de détection de polypes) à partir de 45 ans (ou 10 ans avant l'âge de diagnostic du cas-index).
- Suivi spécialisé chez le sujet à risque très élevé de cancer colorectal.
D'après Haute Autorité de Santé, 2017
| Début surveillance | Population | Suivi et rythme | |
|
Antécédent personnel
d’adénome
|
Après résection |
Les niveaux de risque après polypectomie sont définis selon le nombre, la taille, le type : polype adénomateux (PA) et/ou polype festonné (PF), les antécédents familiaux.
Cas particulier : pour les polypes hyperplasiques (PH), se référer à l’outil d’amélioration des pratiques professionnelles : « Quand faut-il faire une coloscopie de contrôle après une polypectomie ? » HAS, 2014.
|
|
|
Polype à haut risque
Nombre >3 ou taille >1 cm
ou PA avec dysplasie haut grade
ou PF avec dysplasie.
|
Coloscopie de contrôle
À 3 ans, puis tous les 3 à 5 ans
selon les résultats et le niveau de risque.
Après 2 coloscopies normales : 5-10 ans ou arrêt à discuter.
|
||
|
Polype bas risque
Nombre <3 et taille <1 cm
et PA de dysplasie bas grade
ou PF sans dysplasie.
|
Coloscopie de contrôle
À 5 ans, puis tous les 3 à 5 ans selon les résultats et le niveau de risque.
Après 2 coloscopies normales : 5-10 ans ou arrêt à discuter. |
||
| Antécédent personnel de CCR | Après résection |
Coloscopie
À 1 an de la résection (ou sous 3-6 mois si coloscopie incomplète)
Puis tous les 5 ans (si résultats précédents normaux). |
|
|
Antécédent familial de CCR au 1er degré
Antécédent familial d’adénome avancé (>1 cm) au 1er degré
|
À partir de 45 ans
(ou 10 ans avant l’âge de diagnostic du cas index)
|
Coloscopie
Tous les 5 ans
|
|
Les situations suivantes constituent des indications d'étude du panel de gènes associés au risque de polyposes (identique au panel de gènes associés au risque de cancers colorectaux) :
- Les polypes adénomateux multiples ou polypose adénomateuse sont définis par :
- ≥ 15 adénomes colorectaux quel que soit l'âge, les caractéristiques des adénomes (« avancés » ou non) et l'histoire familiale, surtout s'ils sont synchrones
- De 5 à 14 adénomes colorectaux et ≥ 2 des critères secondaires suivants :
- Antécédent de cancer colorectal ou d'adénomes colorectaux multiples (>5) dans la fratrie diagnostiqué(s) à un âge <61 ans
- Antécédent personnel de cancer colorectal diagnostiqué à un âge <61 ans
- ≥ 2 adénomes avancés
- Tous les adénomes sont survenus à un âge <51 ans
- Antécédent personnel d'un autre cancer du spectre du syndrome de Lynch (extra-colorectal)
- Cancer colorectal avec variant G12 C de KRAS quel que soit l'âge au diagnostic
- ≥ 1 adénome ou adénocarcinome duodénal ou ampullaire
- Polypose gastrique glandulokystique profuse
- Polypose adénomateuse gastrique
- Polypose hamartomateuse ou festonnée
- Patient avec tumeur desmoïde ou hépatoblastome ne présentant pas de variation pathogène tumorale de la béta-caténine (gène APC)
- Lésions sébacées multiples
- Parents issus d'une union consanguine
- La recherche de la variation causale doit être idéalement réalisée sur le cas-index, porteur de la polypose.
- La recherche de la variation identifiée chez le cas-index peut être proposée chez les apparentés dès l'âge de 10-12 ans dans le cadre des formes classiques sévères de polypose liée au gène APC.
- Abdominal : examen abdominal en raison du risque de tumeur desmoïde. Echographie abdominale et IRM au moindre doute. Un avis multidisciplinaire est indispensable auprès d'une RCP « Sarcomes des tissus mous et des viscères ».
- Neurologique : examen neurologique en raison du risque de médulloblastome.
- Thyroïdien : examen avec palpation simple. Avis spécialisé (endocrinologue) et échographie thyroïdienne annuelle (risque de cancer thyroïdien) en fonction des antécédents familiaux.
- Une surveillance au cas par cas peut être requise, selon l'avis de l'oncogénéticien (ORPHANET).
- La surveillance coloscopique annuelle devra commencer dès l'âge de 12 ans (entre 10 et 12 ans, si le patient est porteur de la variation familiale ou de façon systématique en cas d'impossibilité d'identifier la mutation familiale) ou dès l'âge de 20 ans et tous les 2 ans pour les formes atténuées de PAF (à valider avec les oncogénéticiens / généticiens).
- Coloscopie complète HD, indigo carmin pancolique, avec résection des plus volumineux polypes en privilégiant la résection à l'anse froide.
- L'âge de la chirurgie (colectomie) prophylactique dépend du phénotype colorectal
- Avant 20 ans, si le risque de dégénérescence apparaît élevé : nombre de polypes, dysplasie de haut grade, lésion ulcérée ou de grande taille (>15 mm).
- Vers 25-30 ans, seulement si peu de polypes (moins de 20 avec coloration, petite taille <5 mm et dysplasie de bas grade), mais attention le risque de dégénérescence devient significatif à partir de 25 ans.
- Le type de chirurgie est fonction de la sévérité de l'atteinte rectale :
- Si atteinte sévère avec adénomes rectaux non surveillables ou non résécables après coloration, discussion en RCP pour résection ou surveillance.
- La laparoscopie doit être privilégée notamment chez la femme jeune du fait du risque d'infertilité.
- Après anastomose iléo-rectale : surveillance annuelle du rectum restant en débutant 6 mois après la chirurgie. La coloration de la totalité du rectum à l'indigo carmin est recommandée, de même que la pratique systématique de biopsies (au moins 10), traitement des adénomes de petite taille, en privilégiant l'anse froide.
- En cas de croissance incontrôlable des polypes (>30 et/ou polypes >1 cm et/ou de dysplasie de haut grade), la surveillance est rapprochée à 6 mois et une proctectomie est à discuter.
- Surveillance du réservoir iléal après coloproctectomie et anastomose iléo-anale : suivi endoscopique avec chromoendoscopie à l'indigo carmin à 6 mois, 1 an puis tous les 2 ans en l'absence d'adénome ou de muqueuse rectale résiduelle. Biopsies multiples. Traitement endoscopique : en fonction du nombre, de la taille et de l'existence de dysplasie de haut grade.
- Gastroscopie lors de la première coloscopie (ou au moins à 15 ans : gastroscopie de référence) pour détecter des lésions ampullaires précoces, puis œsogastroduodénoscopie à partir de 20 ans.
- Estomac : pas de surveillance particulière pour les polyposes fundiques glandulokystiques. En revanche, surveillance de l'antre et biopsies des lésions suspectes.
- Duodénum et jéjunum proximal : la surveillance requiert un endoscope long pour l'exploration jéjunale proximale et une exploration duodénale ampullaire.
- Il est recommandé de réaliser l'examen sous anesthésie générale avec coloration à l'indigo carmin (la majorité sont des adénomes plans).
- Il est recommandé de réséquer toutes les lésions >10 mm en privilégiant l'utilisation de l'anse froide.
- L'intervalle de surveillance peut être défini en fonction du stade de Spiegelman. Le délai maximum entre 2 endoscopies est de :
- 3 ans pour les stades les moins sévères
- tous les ans pour les polyposes sévères
- tous les 6 mois en cas de dysplasie de haut grade.
- Une cartographie des polypes doit être réalisée. En cas de dysplasie de haut grade confirmée, un contrôle endoscopique avec nouvelles biopsies rapproché à 6 semaines est recommandé et un traitement spécifique doit être discuté.
| Scores | 1 point | 2 points | 3 points |
| Nombre de polypes | 1-4 | 5-20 | >20 |
| Taille des polypes (mm) | 1-4 | 5-10 | >10 |
| Histologie | Tubuleux | Tubulo-villeux | Villeux |
| Dysplasie | Légère | Modérée | Sévère |
| Classification en stades (pas de polype = stade 0) | |||
| 1-4 points = stade I | 5-6 points = stade II | 7-8 points = stade III | 9-12 points = stade IV |
| Stade selon Spiegelman | Intervalle de surveillance |
| 0/I/II | 3 ans |
| III | 1 à 2 ans |
| IV | discuter chirurgie |
- Surveillance :
- Colorectale par coloscopie avec chromoendoscopie pancolique à l’indigo carmin. Cette surveillance doit commencer à 20 ans. En cas de normalité, l’examen doit être renouvelé à 25 ans et à 30 ans, puis au minimum tous les 2 ans à partir de cet âge.
- Gastrique et duodénale à partir de 25 ans. En cas de normalité, cette surveillance est à renouveler à 30 ans, puis au minimum tous les 2 ans, à l’occasion des coloscopies de surveillance. En cas de polypose duodénale, le rythme de surveillance doit être adapté en fonction du degré de sévérité.
- Dermatologique, avec une consultation initiale de dermatologie qui a pour objectif de détecter les tumeurs sébacées. Rythme à adapter par le dermatologue. Sensibiliser et éduquer les patients.
- Chirurgie :
- Chirurgie colorectale en cas de polypose dégénérée ou en cas de polypose non dégénérée si celle-ci n’est pas « contrôlable » en endoscopie.
- La colectomie totale carcinologique avec anastomose iléo-rectale est l’intervention de référence en cas de polypose associée à un cancer colique lorsque l’atteinte rectale est compatible avec une conservation du rectum.
- La coloproctectomie carcinologique avec anastomose iléo-anale est recommandée en cas de polypose associée à un cancer du rectum
- Les modalités de surveillance du réservoir sont les mêmes que pour la PAF.
- Ou en cas de polypose associée à un cancer colique et à une atteinte rectale incompatible avec la conservation du rectum.
- L’existence possible d’un sur-risque de cancer colorectal chez ces apparentés justifie la mise en place d’un dépistage endoscopique systématique selon les modalités établies chez les apparentés au premier degré de personnes atteintes de cancers colorectaux sporadiques.
- Coloscopies tous les 5 ans à partir de l’âge de 45 ans. L’identification et l’exérèse d’au moins un polype adénomateux « avancé » ou de polypes adénomateux multiples (≥ 3) lors d’une coloscopie, doit conduire à rapprocher à 3 ans la date du contrôle ultérieur.
- Absence d’indication à la mise en place d’un dépistage coloscopique chez les personnes avec variation mono-allélique du gène MUTYH, apparentées au-delà du premier degré à un patient atteint de polypose associée à MUTYH.
- Dans les formes à hérédité dominante (variation monoallélique), outre le gène APC (responsable de la PAF), il existe les formes plus rares liées aux gènes POLE et POLD1 (Polymerase proofreading–associated polyposis) avec polypose modérée, cancer colorectal de survenue précoce et pour POLD1 risque de cancer de l’endomètre et de tumeurs cérébrales.
- Dans les formes à hérédité récessive (variations bialléliques), outre le gène MUTYH, il existe des formes plus rares liées au gène NTHL1 et celles liées aux variations bialléliques des gènes MMR (CMMRD : Constitutional MisMatch Repair Deficiency) pour lesquelles, à coté de polyposes et de cancers colorectaux de survenue précoce il existe un risque d'hémopathie et de tumeur cérébrale dans l'enfance, mais aussi de sarcome et d'anomalies pigmentaires cutanées.
- Plus rares sont les polyposes hamartomateuses qui prédisposent aussi au cancer colorectal. Ce sont des affections génétiques répondant à un mode d’hérédité autosomique dominant parmi lesquelles on distingue le syndrome de Peutz-Jeghers (lié au gène STK11) prédisposant entre autres au cancer du sein, le syndrome de polypose juvénile (lié aux gènes BMPR1A et SMAD4) et les syndromes liés au gène PTEN (syndrome de Cowden et syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba).
- Certaines polyposes festonnées (serrated polyposis) prédisposant au cancer colorectal ont été reliées au gène RNF43 et certaines polyposes mixtes (associant des polypes de morphologie variée, hamartomateuse, festonnée et adénomateuse avec un risque de cancer colorectal) ont été reliées au gène GRIM1.
Toutes ces situations rares doivent faire l’objet d’une consultation d’oncogénétique qui, selon les données personnelles, familiales et les informations anatomo-pathogiques, orienteront les explorations génétiques à effectuer afin d’adapter le suivi médical du cas-index et de sa famille.
Syndrome de Lynch,
Lynch-like,
Côlon familial
Polyposes
hamartomateuses
Polyposes
adénomateuses
Polypose adénomateuse
familiale APC
Polypose associée :
- à MUTYH
- à AXIN2
Polypose associée
aux polymérases
(oligopolyposes
avec cancer du côlon
et de l'endomètre)
POLE, POLD1
Syndrome de Peutz-
Jeghers
LKB1 / STK11
Syndrome de Cowden
PTEN
Syndrome de Lynch
MSI
Perte d'expression MMR
MLH1/MSH2/MSH6/PMS2
Côlon familial
Amsterdam +
MMS
GALNT12
Lynch-like
MSI
Perte d'expression d'une
protéine MMR
Pas de variation identifiée
sur les gènes MMR testés
Autres gènes MMR ?
(partenaires alternatifs)
Cancers colorectaux héréditaires
Polyposes
hyperplasiques
gènes ?
Polypose juvénile
SMAD4,
BMPR1A
Autres polyposes
- Syndrome de Peutz-Jeghers : Cf. référence Sein, chapitres oncogénétique et surveillance.
- Syndrome de Cowden : Cf. référence Sein, chapitres oncogénétique et surveillance.
- Syndrome de Li et Fraumeni : Cf. référence Sein, chapitres oncogénétique et surveillance.
- Cancer de l'estomac familial : Cf. référence Estomac.
Préambule : le thésaurus de chimiothérapie décrit les protocoles utilisés en situation adjuvante et, en cas de maladie métastatique ou de maladie localement avancée.
| Oxaliplatine 85 mg/m² en 2h à J1 Acide folinique 200 mg/m² (ou Acide L-folinique 100 mg/m²) en 2h en perfusion en Y puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² puis 5-Fluorouracile 600 mg/m² en perfusion continue de 22h à J1 et J2 Reprise à J15
12 cures en adjuvant |
Adaptation de doses
- Selon toxicité dans l'intercure
- Toxicité neurologique
- FOLFOX 4 : échelle spécifique de neurotoxicité
Grade 1 : dysesthésies/paresthésies de courte durée avec régression complète avant le cycle suivant
Grade 2 : dysesthésies/paresthésies persistant entre 2 cycles, sans gêne fonctionnelle
Grade 3 : gêne fonctionnelle - Grade 2 : réduire oxaliplatine à 75 mg/m²
Grade 3 ou paresthésies douloureuses : arrêter l'oxaliplatine
- FOLFOX 4 : échelle spécifique de neurotoxicité
- Autres toxicités de grade 3 ou 4 (par exemple neutropénie ou thrombopénie ou diarrhée ou mucite) :
Réduire l'oxaliplatine à 75 mg/m²
Réduire le 5-Fluorouracile bolus à 300 mg/m²
Réduire le 5-Fluorouracile continu/22 h à 500 mg/m² - Toxicité cutanée de grade 3-4 : réduire seulement le 5-Fluorouracile
- Toxicité cardiaque, cérébelleuse ou allergie de grade 3-4 : arrêt de la chimiothérapie.
- Toxicité neurologique
- Le jour de la reprise du cycle J1
- Il faut 1 500 PNN/mm et 100 000 plaquettes/mm pour reprendre le cycle.
Référence
- André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al.
Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer.
N Engl J Med 2004; 350 : 2343-51.
| Oxaliplatine 130 mg/m² en 2h dans 250 mL de G5 % puis capécitabine 2 000 mg/m²/jour (1 000 mg/m² matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15). Toutes les 3 semaines |
Références
- André T, Vernerey D, Mineur L, et al.
Three Versus 6 Months of Oxaliplatin-Based Adjuvant Chemotherapy for Patients With Stage III Colon Cancer: Disease-Free Survival Results From a Randomized, Open-Label, International Duration Evaluation of Adjuvant (IDEA) France, Phase III Trial.
-
André T, Meyerhardt J, Iveson T, et al.Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer (IDEA collaboration): final results from a prospective, pooled analysis of six randomised, phase 3 trials.
-
Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al.Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer.
-
Iveson TJ, Kerr RS, Saunders MP, et al.3 versus 6 months of adjuvant oxaliplatin-fluoropyrimidine combination therapy for colorectal cancer (SCOT): an international, randomised, phase 3, non-inferiority trial.
- Petrelli F, Rulli E, Labianca R, et al.
Overall survival with 3 or 6 months of adjuvant chemotherapy in Italian TOSCA phase 3 randomised trial.
- Sobrero A, Grothey A, Iveson T, et al.
The hard road to data interpretation : 3 or 6 months of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer?
- Yoshino T, Yamanaka T, Oki E, et al.
Efficacy and Long-term Peripheral Sensory Neuropathy of 3 vs 6 Months of Oxaliplatin-Based Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer: The ACHIEVE Phase 3 Randomized Clinical Trial[published correction appears in JAMA Oncol. 2019 Nov 1;5(11):1643] [published correction appears in JAMA Oncol. 2019 Dec 19;:].
| Oxaliplatine 85 mg/m² en 2h dans 250 mL de G5 % (en Y de l'acide folinique) à J1 Acide folinique 400 mg/m² (ou acide l-folinique 200 mg/m²) en 2h dans 250 mL de G5 % puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² en 10 min puis 5-Fluorouracile 2400 mg/m² en perfusion continue de 46h Reprise à J15
|
Références
- Allegra CJ, Yothers G, O'Connell MJ, Sharif S et al.
Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-08.
J Clin Oncol. 2011;29:11-6.
- Alberts SR, Sargent DJ, Nair S, Mahoney MR et al.
Effect of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin with or without cetuximab on survival among patients with resected stage III colon cancer: a randomized trial.
JAMA. 2012 ;307:1383-93.
| Acide folinique 200 mg/m² (ou Acide L-folinique 100 mg/m²) en 2h dans 250 mL G5 % à J1 et J2 puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² en 10 min à J1 et J2 puis 5-Fluorouracile 600 mg/m² en perfusion continue de 22h à J1 et J2 Reprise à J15
12 cures en adjuvant |
Adaptation de doses
- Selon toxicité dans l'intercure
- Neutropénie <1 000/mm³ (>grade 2) ou thrombopénie <50 000/mm³ (>grade 2) :
Réduire le 5-Fluorouracile bolus à 300 mg/m² - Diarrhée ou mucite >grade 2 :
Réduire le 5-Fluorouracile bolus à 300 mg/m²
Réduire le 5-Fluorouracile/22h à 450 mg/m² - Attendre résolution des toxicités en cas de grade 3 ou 4 avant reprise du cyle.
- Neutropénie <1 000/mm³ (>grade 2) ou thrombopénie <50 000/mm³ (>grade 2) :
- Le jour de la reprise du cycle J1
- Il faut 1 500 PNN/mm³ et 100 000 plaquettes/mm³ pour reprendre le cycle.
Référence
- André T, Colin P, Louvet C et al.
Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial.
J Clin Oncol 2003; 21: 2896-903.
| Acide folinique 400 mg/m² (ou Acide L-folinique 200 mg/m²) en 2h dans 250 mL G5 % puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² en 10 min puis 5-Fluorouracile 2400 mg/m² en perfusion continue de 46h Reprise à J15
12 cures en adjuvant |
Référence
- André T, Louvet C, Raymond E, Tournigand C, de Gramont A.
Bimonthly high-dose leucovorin, 5-fluorouracil infusion and oxaliplatin (FOLFOX3) for metastatic colorectal cancer resistant to the same leucovorin and 5-fluorouracil regimen.
| Capécitabine 1 250 mg/m² matin et soir, à prendre à la fin du petit déjeuner et du dîner (total dose quotidienne 2 500 mg/m²)
2 semaines sur 3
8 cures en adjuvant |
- Adapter en fonction de la clairance de la créatinine en cas d'insuffisance rénale.
Référence
- Twelves C, Wong A, Nowacki MP et al.
Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer.
N Engl J Med 2005; 352: 2696-704.
| Irinotécan 180 mg/m² à J1 en 90 min, Acide folinique 400 mg/m², J1 en 2h (pendant la perfusion d'irinotécan) 5-Fluorouracile en bolus de 400 mg/m² à J1 juste après l'acide folinique, suivi de 5-Fluorouracile en continu à 2 400 mg/m² au total sur 46h, soit 1,2 g/m² à J1 et J2. Reprise à J15
|
Référence
- Ducreux M, Gil-Delgado M, André T et al.
Irinotecan in combination for colon cancer.
Bull Cancer 1998;Spec No:43-6.
| Pembrolizumab 200 mg en 30 minutes Reprise à J22
|
Référence
- André, T., Shiu, K.-K., Kim, T. W., Jensen, B. V., Jensen, L. H., Punt, C., et al. (2020).
Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer.
The New England Journal of Medicine, 383(23), 2207–2218.
| RETARD DE CYCLE | REDUCTION DE DOSE | ||
| Irinotécan | LV5FU | ||
| PNN ≥1.5x109/L et plaq ≥100 x109/L |
Pas de retard de cycle | Pas de réduction de dose | |
| PNN <1.5x109/L | Retarder le traitement jusqu'à PNN ≥ 1 500 | 1er épisode : réduction de dose à 150 mg/m² 2ème épisode : maintien de la dose à 150 mg/m² 3ème épisode : arrêt du traitement |
1er épisode : supprimer le bolus de J1 |
| Plaq <100x109/L | Retarder le traitement jusqu'à récupération (plaq ≥ 100x109/L) |
1er épisode : pas de réduction de dose 2ème épisode : diminuer la dose à 150 mg/m² 3ème épisode : arrêt du traitement |
1er épisode : diminuer la dose du bolus et de la perfusion continue de 25 % |
- Ne pas oublier la gestion spécifique de la diarrhée tardive après irinotécan.
| Evénements | Réduction de dose |
| - Diarrhée grade 3-4 isolée ou - Diarrhée + fièvre et/ou neutropénie grade 3-4 |
1er épisode : réduire la dose d'irinotécan à 150 mg/m² et supprimer le bolus de 5-Fluorouracile à J1 2ème épisode : malgré la diminution de dose d'irinotécan à 150 mg/m² réduire la dose de 5-Fluorouracile continu de 25 % 3ème épisode : arrêt de l'irinotécan |
| Diarrhée résistante (>48h) en dépit de hautes doses de lopéramide |
Pas de réduction de dose d'irinotécan ni de 5-Fluorouracile après récupération sauf si diarrhée grade 3-4, ou diarrhée + fièvre et/ou neutropénie grade 3-4 |
- En cas de toxicité grade 3-4, réduire la posologie de 25 % du 5-Fluorouracile continu pour les cures suivantes.
- Prescrire BECILAN® 1 cp/jour.
- En cas d'élévation de la bilirubine, adapter la dose de l'irinotécan.
| Evénements | Réduction de dose au cycle suivant |
| 35 µmol/L < bilirubine ≤ 50 µmol/L ou 21 mg/L < bilirubine ≤ 30 mg/L |
réduire la dose d'irinotécan à 50 % |
| bilirubine >50 µmol/L | arrêt irinotécan |
- En cas d'angine de poitrine ou d'infarctus du myocarde, le traitement sera arrêté.
- Toute autre toxicité ≥ grade 2, exceptées l'anémie et l'alopécie, pourra justifier une réduction de dose de chacun des médicaments si indiqué médicalement : réduction de l'irinotécan à 150 mg/m² et/ou le 5-Fluorouracile de 25 % en fonction du type de toxicité.
Référence
- Tournigand C, André T, Achille E et al.
Folfiri followed by Folfox 6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer : a randomized GERCOR study
J Clin Oncol 2004; 22: 229-37.
| Irinotécan 100 mg/m² à J1 et à J3 en 90 min (à J3 sur les 90 dernières minutes de la perfusion de 5-Fluorouracile) Acide folinique 400 mg/m², à J1 en en 2h (pendant la perfusion d'irinotécan de J1) 5-Fluorouracile en perfusion continue à 2 000 mg/m² sur 46h, à J1 et J2 |
Référence
- Bidard FC, Tournigand C, André T et al.
Efficacy of FOLFIRI-3 (irinotecan D1,D3 combined with LV5FU) or other irinotecan-based regimens in oxaliplatin-pretreated metastatic colorectal cancer in the GERCOR OPTIMOX1 study.
Ann Oncol. 2009; 20: 1042-7.
| Oxaliplatine 100 mg/m² en 2h dans 250 mL de G5 % à J1 en Y d'acide folinique 400 mg/m² (ou acide L-folinique 200 mg/m²) en 2h puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² en 10 min puis 5-Fluorouracile 2 400 mg/m² en perfusion continue de 46h Reprise à J15
|
Référence
- Tournigand C, André T, Achille E et al.
Folfiri followed by Folfox 6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer : a randomized GERCOR study.
J Clin Oncol 2004; 22: 229-37.
| Raltitrexed 3 mg/m² 15 min dans 250 mL de G5 % puis 45 minutes après oxaliplatine 130 mg/m² en 2h dans 250 mL de G5 % toutes les 3 semaines Reprise à J22
|
Référence
- Seitz JF, Bennouna J, Paillot B et al.
Multicenter non-randomized phase II study of raltitrexed (TOMUDEX) and oxaliplatin in non-pretreated metastatic colorectal cancer patients.
Ann Oncol 2002; 13 : 1072-9.
| Irinotécan 180 mg/m² à J1 en 90 min Acide folinique 400 mg/m², J1 en 2h (pendant la perfusion d'irinotécan) puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² à J1 juste après l'acide folinique suivi de 5-Fluorouracile continu 2,4 g/m² au total sur 46h. Aflibercept 4 mg/kg, administré en 60 min avant la chimiothérapie. Reprise à J15
|
- Avec atropine 0,25 mg SC à J1 (sauf si contre-indication) si symptômes cholinergiques pendant l'irinotécan.
PROTEINURIE (BANDELETTE) et TENSION ARTERIELLE avant chaque cure.
Référence
- Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, Prenen H et al.
Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen.
J Clin Oncol. 2012;30:3499-506.
| Irinotécan 180 mg/m² à J1 en 90 min Acide folinique 400 mg/m², J1 en 2h (pendant la perfusion d'irinotécan) puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² à J1 juste après l'acide folinique suivi de 5-Fluorouracile continu 2,4 g/m² au total sur 46h. Bévacizumab 5 mg/kg, administré en 90 min avant ou après la chimiothérapie pour le cycle 1 puis, si la tolérance est bonne, en 60 min pour le cycle 2 et en 30 min pour le cycle 3 et les suivants. Reprise à J15
|
- Avec atropine 0,25 mg SC à J1 (sauf si contre-indication) si symptômes cholinergiques pendant l'irinotécan.
PROTEINURIE (BANDELETTE) et TENSION ARTERIELLE avant chaque cure.
ADAPTATION DE DOSES POUR LE BEVACIZUMAB
- Hypertension artérielle :
Un suivi fréquent est recommandé. La pression artérielle devra être mesurée après un repos d'au moins 5 minutes. Une seconde mesure devra être effectuée si la valeur initiale est ≥ 140 mm Hg pour la pression systolique et/ou ≥ à 90 mm Hg pour la diastolique.- Hypertension de grade 1 : patient asymptomatique, augmentation transitoire (<24h) de >20 mm Hg (diastolique) ou à >150/100 mm Hg si la pression artérielle était précédemment dans les limites de la normale. Intervention non indiquée.
- Hypertension de grade 2 : augmentation récidivante, persistante (>24h) ou symptomatique de >20 mm Hg (diastolique) ou à >150/100 mm Hg si la pression artérielle était précédemment dans les limites de la normale. Un antihypertenseur en monothérapie pourra être indiqué. Après obtention du contrôle tensionnel à <150/100 mm Hg, le patient pourra poursuivre le traitement par bévacizumab.
- Hypertension de grade 3 : nécessité d'au moins deux antihypertenseurs ou d'une intensification du traitement en cours. Le traitement par bévacizumab devra être suspendu en cas d'hypertension persistante ou symptomatique, et définitivement arrêté si la tension n'est pas contrôlée.
- Hypertension de grade 4 : conséquences potentiellement fatales, par exemple crise hypertensive. La survenue d'une hypertension de grade 4 nécessitera l'arrêt définitif du bévacizumab.
- Protéinurie
- Première survenue d'une protéinurie
- Protéinurie <2+ (bandelette) : administrer le bévacizumab comme prévu.
- Protéinurie 2 ou 3 + (bandelette) : administrer le bévacizumab comme prévu et recueillir les urines de 24h pour détermination des protéines totales dans les 3 jours précédant l'administration suivante prévue du bévacizumab.
- Protéinurie sur 24h ≤ 2 g : administrer la dose suivante de bévacizumab de la façon prévue.
- Protéinurie sur 24h >2 g : ne pas administrer la dose suivante de bévacizumab et recueillir les urines de 24h pour détermination des protéines totales dans les 3 jours précédant l'administration suivante prévue du bévacizumab. Différer l'administration du bévacizumab tant que la protéinurie n'a pas diminué à ≤ 2 g. Recueillir les urines de 24 h avant chaque perfusion prévue tant que la protéinurie n'a pas diminué à ≤ 1 g/24h ; ne pas administrer le bévacizumab si elle est >2 g de protéines/24h. - Syndrome néphrotique (grade 4) : arrêt définitif du traitement par bévacizumab.
- Seconde survenue d'une protéinurie et épisodes ultérieurs
- Protéinurie <3+ (bandelette) : administrer le bévacizumab de la façon prévue.
- Protéinurie 3 + (bandelette) : administrer le bévacizumab de la façon prévue et recueillir les urines de 24h pour détermination des protéines totales dans les 3 jours qui précédent l'administration suivante prévue du bévacizumab.
- Protéinurie sur 24 h ≤ 2 g : administrer la dose suivante de bévacizumab de la façon prévue.
- Protéinurie sur 24 h >2 g : ne pas administrer la dose suivante de bévacizumab et recueillir les urines de 24h pour détermination des protéines totales dans les 3 jours précédant l'administration suivante prévue du bévacizumab. Différer l'administration du bévacizumab tant que la protéinurie n'a pas diminué à ≤ 2 g. Recueillir les urines de 24h avant chaque perfusion prévue tant que la protéinurie n'a pas diminué à ≤ 1 g/24h ; ne pas administrer le bévacizumab si elle est >2 g de protéines/24h. - Syndrome néphrotique (grade 4) : arrêt définitif du traitement par bévacizumab.
- Première survenue d'une protéinurie
- Thrombose/embolie
- Arrêt définitif du bévacizumab en cas d'accident thrombo-embolique artériel.
- Thrombose veineuse de grade 3 ou asymptomatique de grade 4 : suspendre le bévacizumab. Suspendre l'administration du bévacizumab jusqu'à la fin du traitement anticoagulant si anticoagulant pour <2 semaines. Si cette durée est ≥ 2 semaines, suspendre l'administration du bévacizumab pendant 2 semaines puis la reprendre pendant la période de traitement anticoagulant à dose thérapeutique dès que les critères suivants seront satisfaits :
- La dose d'anticoagulant devra être stable et, s'il s'agit de la warfarine, l'INR devra se situer dans la zone cible (habituellement entre 2 et 3) avant la réinstauration du bévacizumab.
- Le patient ne devra pas avoir présenté un événement hémorragique de grade 3 ou 4 depuis le début du protocole.
- Le patient ne devra présenter aucun signe de tumeur envahissant ou jouxtant un vaisseau sanguin majeur à l'un des scanners précédents.
- Thrombose symptomatique de grade 4 : arrêt définitif du bévacizumab.
- Hémorragie
Chez les patients présentant une hémorragie de grade 3 ou 4, le traitement par bévacizumab sera arrêté définitivement.
ADAPTATION DE DOSES POUR LE 5-Fluorouracile et l'irinotécan : voir FOLFIRI
Référence
- Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al.
Bevacizumab plus Irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med. 2004; 350: 2335-42.
| Irinotécan 165 mg/m² à J1 en une heure Oxaliplatine 85 mg/m² à J1 en deux heures Acide folinique 200 mg/m² à J1 en deux heures (simultanément à l'oxaliplatine) 5-Fluorouracile en perfusion continue 3 200 mg/m² sur 48h (1 600 mg/m² à J1 et à J2) Reprise à J15
|
Références
- Falcone A, Ricci S, Brunetti I et al.
Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin and Irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer : the Gruppo Oncologico Nord Ovest.
J Clin Oncol 2007; 25:1670-6.
- Masi G, Cupini S, Marcucci L et al.
Treatment with 5-Fluorouracil/folinic acid, oxaliplatin, and Irinotecan enables surgical resection of metastases in patients with initially unresectable metastatic colorectal cancer
Ann Surg Oncol 2006; 13: 58-65.
| Oxaliplatine 85 mg/m² à J1 en 2h Irinotécan 180 mg/m² à J1 en 90 min Acide folinique 200 mg/m² à J1 en 2h (pendant l'irinotécan) 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² en 10 min à J1 5-Fluorouracile en perfusion continue 2 400 mg/m² sur 46h (1 200 mg/m² à J1 et J2) Reprise à J15 |
- En cas de nécessité de réduction de doses, les posologies réduites seront maintenues ultérieurement.
| NFS à J15 | RETARD DE CYCLE | REDUCTION DE DOSE | ||
| Irinotécan | Oxaliplatine | LV5FU | ||
| PNN ≥ 1.5x109/L et Plaq ≥ 75x109/L |
Pas de retard de cycle | Pas de réduction de dose | ||
| PNN <1.5x109/L | Retarder le traitement jusqu'à PNN ≥ 1 500 (jusqu'à J22 ou J29 si nécessaire). En cas de non récupération à J29, arrêt du traitement |
1er épisode : réduction de dose à 150 mg/m² 2ème épisode : maintien de la dose à 150 mg/m² 3ème épisode : arrêt du traitement |
1er épisode : pas de réduction de dose 2ème épisode : réduire la dose à 60 mg/m² 3ème épisode : arrêt du traitement |
1er épisode : supprimer le bolus de J1 |
| Plaq <75x109/L | Retarder le traitement jusqu'à récupération (plaq ≥ 75x109/L). En cas de non récupération à J29, arrêt du traitement |
1er épisode : pas de réduction de dose 2ème épisode : diminuer la dose à 150 mg/m² 3ème épisode : arrêt du traitement |
1er épisode : diminuer la dose à 60 mg/m² 2ème épisode : maintien de la dose réduite 3ème épisode : arrêt du traitement |
1er épisode : diminuer la dose du bolus et de la perfusion continue de 25 % |
| Evénements | Réduction de dose au cycle suivant |
| - Neutropénie fébrile isolée - Neutropénie G4 de plus de 7 jours - Infection avec neutropénie de grade 3-4 concomitante |
1er épisode : réduire la dose d'irinotécan à 150 mg/m² et supprimer le bolus de 5-Fluorouracile à J1 2ème épisode : malgré la réduction de dose d'irinotécan et la suppression du bolus de 5-Fluorouracile, réduire la dose d'oxaliplatine à 60 mg/m² 3ème épisode : arrêt du traitement |
| Thrombopénie grade 3-4 | 1er épisode : réduire la dose d'oxaliplatine à 60 mg/m² et la dose de 5-Fluorouracile continu de 25 % 2ème épisode : malgré la réduction de dose à 60 mg/m², réduire la dose d'irinotécan à 150 mg/m² et la dose de 5-Fluorouracile continu de 25 % supplémentaires 3ème épisode : arrêt du traitement |
| Evénements | Réduction de dose au cycle suivant |
| - Diarrhée grade 3-4 isolée ou - Diarrhée + fièvre et/ou neutropénie de grade 3-4 | 1er épisode : réduire la dose d'irinotécan à 150 mg/m² et supprimer le bolus de 5-Fluorouracile à J1 2ème épisode : malgré la diminution de dose d'irinotécan à 150 mg/m², réduire la dose d'oxaliplatine à 60 mg/m² et réduire la dose de 5-Fluorouracile continu de 25 % 3ème épisode : arrêt du traitement |
| Diarrhée résistante (>48 h) en dépit des hautes doses de lopéramide | Pas de réduction de dose d'irinotécan ni d'oxaliplatine ni de 5-Fluorouracile après récupération sauf si diarrhée grade 3-4, ou diarrhée + fièvre et/ou neutropénie grade 3-4 |
- En cas de toxicité grade 3-4, une réduction de posologie de 25 % à la fois du 5-Fluorouracile bolus et du 5-Fluorouracile continu sera réalisée pour les cures suivantes.
- En cas d'angine de poitrine ou d'infarctus du myocarde, le traitement par 5-Fluorouracile sera arrêté.
- La dose d'oxaliplatine peut être adaptée selon le tableau ci-dessous :
| Toxicité | Durée de la toxicité | ||
| ≤ 7 jours | >7 jours et <14 jours |
Persistant entre les cycles | |
| Paresthésies/dysesthésies sans altération fonctionnelle (grade 1 NCI) | Aucune modification | Aucune modification | Aucune modification |
| Paresthésies/dysesthésies avec altération fonctionnelle mais ne gênant pas les activités de la vie quotidienne (grade 2 NCI) | Aucune modification | Aucune modification | 65 mg/m² |
| Paresthésies/dysesthésies avec douleurs ou altération fonctionnelle gênant les activités de la vie quotidienne (grade 3 NCI) | 65 mg/m² | 65 mg/m² | Arrêt |
| Paresthésies/dysesthésies persistantes, invalidantes | / | / | Arrêt |
| AIGÜE : dysesthésies laryngopharyngées | Allonger la durée de la perfusion suivante à 6 heures. Ajouter 1 g de gluconate de calcium et 1 g de sulfate de magnésium 15 min avant la perfusion d'oxaliplatine et à la fin de la perfusion d'oxaliplatine si ce n'était pas déjà fait. | ||
- Si l'oxaliplatine est arrêté pour neurotoxicité, l'irinotécan et le 5-Fluorouracile seront poursuivis.
- Au diagnostic, une élévation de la bilirubine incite à une extrême prudence sur les doses d'irinotécan. La présence d'une maladie de Gilbert (génotype UGT1A1 28/28) doit faire réduire les doses d'irinotécan (au plus 150 mg/m²).
- En cours de traitement, une élévation de la bilirubine doit faire rechercher une progression tumorale. Il est prudent de surseoir à la chimiothérapie et en particulier ne pas administrer d'irinotécan, éliminé par voie biliaire.
- Toute autre toxicité ≥ grade 2, exceptées l'anémie et l'alopécie, pourra justifier une réduction de dose si indiquée médicalement, par exemple réduction du irinotécan à 150 mg/m² et/ou d'oxaliplatine à 60 mg/m² et/ou le 5-Fluorouracile de 25 % en fonction du type de toxicité.
Références
- Ychou M, Viret F, Kramar A et al.
Tritherapy with fluorouracil/leucovorin, Irinotécan and oxaliplatin (FOLFIRINOX) : a phase II study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases.
Cancer Chemother Pharmacol 2008;62:195-201.
- Twelves CJ, Butts CA, Cassidy J, et al.
Capecitabine/oxaliplatin, a safe and active first-line regimen for older patients with metastatic colorectal cancer: post hoc analysis of a large phase II study.
| Oxaliplatine 130 mg/m² en 2h dans 250 mL de G5 % puis capécitabine 2 000 mg/m²/jour (1 000 mg/m² matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15). Toutes les 3 semaines |
Références
- Diaz-Rubio E, Tabernero J, Gomez-Espana A et al.
Phase III Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Versus Continuous-Infusion Fluorouracil Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy in Metastatic Colorectal Cancer : Final Report of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Trial.
J Clin Oncol. 2007; 25: 4224-30.
- Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J et al.
Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer : a planned safety analysis in 1,864 patients.
J Clin Oncol. 2007; 25: 102-9.
- Haller DG, Tabernero J, Maroun J et al.
Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer.
J Clin Oncol. 2011; 10;29:1465-71.
| Cétuximab 400 mg/m² en 2h IV à cure 1 puis dose d'entretien hebdomadaire 250 mg/m² en 1 h IV associé tous les 14 jours après 1 heure de repos à Irinotécan 180 mg/m² en perfusion de 90 min dans 250 mL de G5 % |
- Prémédication par anti-H1 et surveillance car risque d'allergie.
- Cétuximab toutes les semaines à 250 mg/m², irinotécan tous les 14 jours.
- Réévaluation à 2 à 3 mois.
Référence
- Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al.
Cetuximab monotherapy and cetuximab plus Irinotecan in Irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med. 2004; 351: 337-45.
Alternative
| Cétuximab tous les 14 jours à la dose de 500 mg/m² en 2 h IV (3h IV à cure 1) associé après 1 heure de repos à Irinotécan 180 mg/m² en perfusion de 90 min Réévaluation après 2 à 3 mois |
Référence
- Tabernero J, Cervantes A, Martinelli E et al.
Optimal dose of cetuximab (C) given every 2 weeks (q2w) : A phase I pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) study of weekly (q1w) and q2w schedules in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC).
J Clin Oncol, 2006; 24:3085.
| Cétuximab 400 mg/m² en 2h IV à cure 1 puis dose d'entretien hebdomadaire 250 mg/m² en 1 h IV associé tous les 14 jours après 1 heure de repos à Irinotécan 180 mg/m² à J1 en 90 min, acide folinique 400 mg/m² à J1 en 2h pendant la perfusion d'irinotécan, 5-Fluorouracile en bolus de 400 mg/m² à J1 juste après l'acide folinique, suivi de 5-Fluorouracile en continu à 2 400 mg/m² au total sur 46 heures, soit 1,2 g/m² à J1 et J2. |
- Prémédication par anti-H1 et surveillance car risque d'allergie.
Adaptation des doses pour l'irinotécan et le 5-Fluorouracile (Cf. FOLFIRI)
Cétuximab toutes les semaines à 250 mg/m²,
Folfiri tous les 14 jours.
Réévaluation à 2 à 3 mois.
Référence
- Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al.
Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med. 2009 ; 360:1408-17.
| Oxaliplatine 85 mg/m² en 2h à J1, Acide folinique 200 mg/m² (ou acide L-folinique 100 mg/m²) en 2h en perfusion en Y puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² puis 5-Fluorouracile 600 mg/m² en perfusion continue de 22h à J1 et à J2 Bévacizumab 5 mg/kg administré en 90 min avant ou après la chimiothérapie pour le cycle 1 puis si la tolérance est bonne, en 60 min pour le cycle 2 et en 30 min pour le cycle 3 et les suivants. Reprise à J15 |
- Adaptation des doses pour FOLFOX et bévacizumab (Cf. protocole correspondant)
Références
- Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al.
Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200.
J Clin Oncol 2007; 25: 1539-44.
- Giantonio BJ, Catalano PJ, O’Dwyer PJ et al.
Impact of bevacizumab dose reduction on clinical outcomes of patients treated on the Eastern Cooperative Oncology Group's study E3200.
J Clin Oncol 2006; 24:3538.
| Mitomycine C 7 mg/m² en 15 minutes à J1 toutes les 6 semaines 5-Fluorouracile 250 mg/m²/j en IV continu dans infuseur, pompe ou pousse-seringue portable au long cours jusqu'à toxicité ou progression. |
Référence
- Chester JD, Dent JT, Wilson G et al.
Protracted infusional 5-fluorouracil (5FU) with bolus mitomycin C in 5-Fluorouracil-resistant colorectal cancer.
Ann Oncol 2000;11:235-7.
| Mitomycine C 7 mg/m² en 15 minutes à J1 toutes les 4 semaines LV5FU2 simplifié tous les 14 jours (28 jours pour mitomycine) avec évaluation après 2 mois |
Référence
- Seitz JF, Perrier H, Giovannini MJ et al.
5-Fluorouracil, high-dose folinic acid and mitomycin C combination chemotherapy in previously treated patients with advanced colorectal carcinoma.
J Chemother. 1998;10:258-65.
| Acide folinique 200 mg/m² (ou acide L-folinique 100 mg/m²) en 2h dans 250 mL G5 %, puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² en 10 min, puis 5-Fluorouracile 1 200 mg/m² en perfusion continue de 22h à J1 et J2, Bévacizumab 5 mg/kg administré en 90 min avant ou après la chimiothérapie pour le cycle 1 puis si la tolérance est bonne, en 60 min pour le cycle 2 et en 30 min pour le cycle 3 et les suivants.Reprise à J15 |
- Adaptation des doses pour LV5FU2 et bévacizumab (Cf. protocole correspondant)
| Panitumumab 6 mg/kg tous les 14 jours en perfusion sur 1h dans 100 mL de NaCl 0,9 %. Les doses supérieures à 1 000 mg sont diluées dans 150 mL de NaCl 0,9 % |
- La concentration finale ne doit pas dépasser 10 mg/mL.
Référence
- Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humblet Y et al.
Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer.
J Clin Oncol. 2007; 25: 1658-64.
| Panitumumab 6 mg/kg en perfusion sur 1h dans 100 mL de NaCl 0,9 % (à la première cure, si bien toléré, administration possible sur 30 minutes lors des cures suivantes) Oxaliplatine 85 mg/m² en 2h (dans 250 mL de G5 % à J1), Acide folinique 200 mg/m² (ou acide L-folinique 100 mg/m²) en 2h en perfusion en Y puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² puis 5-Fluorouracile 600 mg/m² en perfusion continue de 22h à J1 et à J2 Reprise à J15 |
- Adaptation des doses pour FOLFOX et panitumumab (Cf. protocole correspondant)
Référence
- Douillard JY, Siena S, Cassidy J et al.
Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study.
J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4697-705
| Panitumumab 6 mg/kg en perfusion sur 1h dans 100 mL de NaCl 0,9 % (à la première cure, si bien toléré, administration possible sur 30 minutes lors des cures suivantes) Irinotécan 180 mg/m² à J1 en 90 min, Acide folinique 400 mg/m², J1 en 2 h (pendant la perfusion d'irinotécan) 5-Fluorouracile en bolus de 400 mg/m² à J1 juste après l'acide folinique, suivi de 5-Fluorouracile en continu à 2 400 mg/m² au total sur 46 heures, soit 1,2 g/m² à J1 et J2. Reprise à J15 |
- Adaptation des doses pour FOLFIRI et panitumumab (Cf. protocole correspondant)
Référence
- Peeters M, Price TJ, Cervantes A et al.
Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer.
J Clin Oncol. 2010 ; 28:4706-13.
| Raltitrexed 3 mg/m² en 15 min dans 250 mL de G5 % (voie périphérique et administration à domicile possible) à J1
Reprise du cycle à J22
|
- Adapter les doses en fonction de la clairance de la créatinine (une dose de 50 % toutes les 4 semaines si clairance de la créatinine <50 mL/min).
- Antidote (toxicité hématologique ou diarrhée) : acide folinique.
Référence
- Maughan TS, James RD, Kerr DJ et al.
Comparison of survival, palliation, and quality of life with three chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer : a multicentre randomised trial.
Lancet 2002; 359 : 1537-8.
| Irinotécan 350 mg/m² en 90 min dans 500 mL de G5 % tous les 21 jours
Reprise à J22
Irinotécan 180 à 200 mg/m² tous les 14 jours Reprise à J15
|
Référence
- Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al.
Randomised trial of Irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer.
Lancet 1998; 352: 1407-12.
| Régorafénib 4 comprimés à 40 mg tous les jours pendant 21 jours suivi de 7 jours d'arrêt.
A renouveler |
- La prise doit se faire après un repas léger en graisse.
Référence
- Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S et al.
Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet. 2013;381:303-12.
TAS 102 35mg/m2 J1 à J5 puis J8 à J12, cycle de 28 jours.
Référence
- Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al.
Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer.
- AAS-Lynch : Effet de la chimio-prévention par aspirine à faible dose sur la récidive des adénomes colorectaux chez les patients porteurs du syndrome de Lynch
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AGENT / IS0-CC-007 : Une étude de phase III randomisée, multicentrique, en groupes parallèles, pour comparer l'efficacité de l'arfolitixorine par rapport à la leucovorine en association avec 5 fluorouracile, oxaliplatine et bevacizumab chez des patients atteints d'un cancer colorectal avancé.
- Status : Ouvert (18-12-2018 - 31-01-2023)
- Promoteur : Isofol Medical AB
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API-CAT : Apixaban et thrombose associée au cancer.
- Status : Ouvert (30-10-2018 - 30-11-2022)
- Promoteur : Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
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APPACH : ROLE DES CONJOINTS AUPRES DES PERSONNES TRAITEES PAR CHIMIOTHERAPIE POUR UN CANCER DU COLON : validation d'un questionnaire de compétences
- Statut : Ouvert (01-01-2014 - 01-07-2023)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire Dijon
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ARC-9 : Étude de phase Ib/II randomisée, en ouvert, de type « plateforme », évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi d’associations médicamenteuses à base d’AB928 chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique
- Statut : Ouvert (10-05-2021 - 18-12-2023)
- Promoteur : Arcus Biosciences, Inc.
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ASPIK French : étude randomisée de phase 3 comparant la prise d’aspirine à un placebo chez des patients opérés d’un adénocarcinome du colon de stade 3 ou de stade 2 à haut risque de récidive avec mutation PI3K.
- Status : Ouvert (14-02-2018 - 14-02-2025)
- Promoteur : Hôpitaux de Rouen
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BEVAMAINT : Etude de phase III randomisée comparant le traitement d'entretien par fluoropyrimidine associée au bévacizumab par rapport à la fluoropyrimidine seule, après chimiothérapie d'induction, chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique.
- Status : Ouvert (30-12-2019 - 15-09-2022)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Dijon
-
BP29842 : Etude de phase Ia/Ib visant à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l’activité thérapeutique du RO6874281, une immunocytokine, variante de l’interleukine-2 (IL-2V) ciblant la protéine d’activation des fibroblastes-α (FAP), administré en monothérapie (partie A) ou en association avec le trastuzumab ou le cétuximab (partie B ou C).
- Statut : Ouvert (29-01-2018 - 30-06-2021)
- Promoteur : Hoffmann-La Roche
-
C-PRECISE-01 / MEN1611-02 : Étude ouverte, de confirmation de dose et d'expansion de cohorte, multicentrique, de phase Ib/II pour évaluer l'activité antitumorale et l'innocuité de MEN1611 en association avec le cetuximab pour le traitement de patients atteints d'un cancer colorectal métastatique avec mutation PIK3CA.
- Statut : Ouvert (20-07-2020 - 31-07-2023)
- Promoteur : Menarini Group
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CHECKMATE 8HW / CA 209-8HW : Essai randomisé de phase IIIb évaluant le nivolumab seul, le nivolumab en combinaison avec l’ipilimumab, ou une chimiothérapie au choix de l’investigateur, chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une instabilité microsatellitaire (MSI‐H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR)
- Status : Ouvert (29-07-2019 - 30-10-2024)
- Promoteur : Bristol-Myers Squibb
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CLAVSYN : étude de phase 2 randomisée évaluant l’intérêt d’une intensification thérapeutique chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique non préalablement traité et avec un taux élevé de lactate déshydrogénase et de syndecan-1 soluble
- Status : Ouvert (04-08-2017 - 30-04-2021)
- Promoteur : CHU Besançon
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CO39612 / MORPHEUS-CRC : Etude de phase Ib-II randomisée évaluant l’efficacité et la sécurité de plusieurs associations d’immunothérapies chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique.
- Status : Ouvert (19-02-2020 - 23-05-2021)
- Promoteur : Hoffmann-La Roche
-
COLOMIN2 : Cohorte nationale de cancers colorectaux avec instabilité microsatellitaire
- Statut : Ouvert (01-12-2015 - 01-12-2021)
- Promoteur : FFCD
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COLONPREP : Essai de phase 3 randomisé en double aveugle évaluant la corrélation entre une préparation colique (PC) préopératoire et antibiotiques oraux et le développement d'une infection du site opératoire (ISO) ou d'autres complications après chirurgie colorectale élective.
- Status : Ouvert (08-08-2018 - 31-08-2021)
- Promoteur : AP-HP
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COMBO / MS201781-0031 : Etude de phase Ib évaluant la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’avélumab en association avec du NHS-IL12 chez des patients ayant des tumeurs solides localement avancées non résécables ou métastatiques.
- Status : Ouvert (10-07-2019 - 22-08-2022)
- Promoteur : Merck-Serono
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CRONOS- EMR 062202-570 : Etude observationnelle pour décrire les décisions de traitement en première ligne du cancer colorectal métastatique et l’utilisation du cetuximab chez la population RAS sauvage en général et en fonction de l’âge
- Status : Clos aux inclusions (07-06-2016 - 28-02-2021)
- Promoteur : Laboratoire MERCK SERONO S.A.S.
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DENACAPST : Etude non interventionnelle DeNaCaPST pour étudier le suivi des recommandations chez les adultes guéris d'un cancer dans l'enfance, concernant le risque de second cancer (sein et thyroide)
- Status : Ouvert (10-10-2017 - 23-06-2021)
- Promoteur : INSERM
-
DESTINY-CRC02 : Trastuzumab Deruxtecan chez les participants atteints d’un cancer colorectal avancé ou métastatique surexprimant HER2 (DESTINY-CRC02)
- Statut : Ouvert (05-03-2021 - 01-08-2023)
- Promoteur : Daiichi Sankyo, Inc.
-
EmutRAS : Détection de l’émergence de mutations RAS sur l’ADN circulant chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique sous traitement par anticorps anti-EGFR
- Statut : Ouvert (26-07-2018 - 31-12-2022)
- Promoteur : Institut Régional du Cancer de Montpellier - ICM
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EOLE : Regards croisés sur les représentations sociales et les logiques de choix des patients, médecins et aidants vis-à-vis de la prise en charge des patients en situation de cancer du côlon et du poumon métastatique non résécable
- Status : Ouvert (23-04-2018 - 31-12-2020)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire Dijon
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EPITOPES - CRC01 : Etude des paramètres immunologiques cellulaires et génomiques prédictifs de la survie sans récidive chez les patients atteints de cancers métastatiques
- Status : Ouvert (01-06-2012 - 30-06-2022)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Besançon
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EXOMA : Etude exploratoire visant à évaluer l’impact d’une analyse du profil génétique par la technique « Next Generation sequencing » (NGS) à haut débit sur la décision thérapeutique chez des patients ayant une tumeur solide
- Statut : Ouvert (12-05-2016 - 26-06-2021)
- Promoteur : Centre Georges François Leclerc
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EXPRESS : Etude exploratoire visant à étudier le degré d’altération des gènes comme prédicteur des réponses exceptionnelles et inattendues aux thérapies ciblées chez des patients ayant des tumeurs solides.
- Status : Ouvert (15-02-2016 - 01-01-2021)
- Promoteur : UNICANCER
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FOLFIRINOX 3 : Etude de phase I/II évaluant l’efficacité et la tolérance d’un traitement par FOLFIRINOX3 Bevacizumab chez des patients porteurs d’un cancer colorectal en échec des protocoles de chimiothérapie standards
- Status : Ouvert (04-10-2018 - 07-01-2023)
- Promoteur : Centre Georges François Leclerc
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FOLFIRINOX-R : Etude de phase I/II avec escalade de dose évaluant la sécurité, l’efficacité et la tolérance de l’association du Folfirinox avec le régorafénib chez des patients porteurs d’une tumeur colorectale métastatique RAS muté
- Status : Ouvert (11-12-2019 - 30-03-2022)
- Promoteur : Institut du Cancer de Montpellier - Val d'Aurelle
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GESPACE : Gestion des patients avec protéine C réactive élevée après chirurgie colorectale programmée : étude pilote sur une attitude diagnostique et thérapeutique proactive
- Status : Ouvert (01-06-2018 - 30-04-2021)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire Dijon
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IROCAS - PRODIGE 52 : Étude de phase III randomisée visant à comparer l’efficacité du mFOLFIRINOX (oxaliplatine, acide folinique, irinotécan et 5-fluorouracile) au mFOLFOX (oxaliplatine, acide folinique et 5-fluorouracile) en traitement adjuvant chez des patients ayant un cancer du côlon de stade III à haut risque.
- Status : Ouvert (27-03-2017 - 30-06-2024)
- Promoteur : UNICANCER
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ITHER : Etude visant à évaluer l’intérêt de la réponse immune anti-télomérase des lymphocytes auxiliaires T CD4+ comme marqueur prédictif de l’efficacité des immunothérapies ciblant PD-1/PD-L1
- Status : Ouvert (01-07-2016 - 22-06-2021)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Besançon
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K130901 CELL : essai multicentrique randomisé comparant la laparoscopie et la laparotomie pour la chirurgie du cancer du côlon chez des patients de plus de 75 ans
- Status : Clos aux inclusions (04-07-2017 - 01-06-2020)
- Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
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KEYLYNK-007 / MK-7339-007 : Étude de phase II sur l’olaparib (MK-7339) en association avec le pembrolizumab (MK-3475) pour le traitement de patients atteints d’un cancer de stade avancé présentant une mutation des gènes de réparation par recombinaison homologue (RRH) ou un déficit de recombinaison homologue (DRH)
- Status : Ouvert (18-11-2019 - 11-12-2023)
- Promoteur : Merck Sharp & Dohme
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KRYSTAL-10 : Etude randomisée de phase 3 évaluant le MRTX849 en association avec le cétuximab par rapport à la chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer colorectal avec mutation KRAS G12C avec progression de la maladie pendant ou après un traitement de première intention standard
- Statut : Ouvert (15-03-2021 - 30-12-2024)
- Promoteur : Mirati Therapeutics Inc.
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LEANOX : Essai de phase II multicentrique évaluant l'impact de la dose d'oxaliplatine adaptée à la masse musculaire (sarcopenie) sur la neurotoxicité des patients traités par chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine dans le cancer du côlon stade III
- Status : Ouvert (11-12-2017 - 01-04-2022)
- Promoteur : Institut du Cancer de Montpellier- Val d'Aurelle
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LONGBOARD : LONsurf et utilisation de G-CSF : être à la bonne dose-intensité pour optimiser l’efficacité du traitement
- Statut : Ouvert (20-05-2020 - 15-06-2022)
- Promoteur : GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative Group
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MEDITREME COLON : Etude de phase Ib avec une cohorte d’expansion évaluant la tolérance et l’activité immunologique du durvalumab (MEDI4736) (Anti-PD-L1) plus tremelimumab (Anti-CTLA-4) associé au FOLFOX chez des patients atteints d’un cancer colo-rectal métastatique
- Status : Ouvert (27-07-2017 - 29-08-2020)
- Promoteur : Centre Georges François Leclerc
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MK-1308A-008 : Etude de phase 2, randomisée, visant à évaluer le MK-1308A (quavonlimab (MK-1308)/Pembrolizumab co-formulé) par rapport à d'autres traitements, chez des patients ayant un cancer colorectal de stade IV présentant une instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou une défaillance dans le système de réparation de l’ADN
- Statut : Ouvert (25-06-2021 - 30-08-2025)
- Promoteur : Merck Sharp & Dohme LLC
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NIPISAFE : Efficacité et innocuité de deux schémas thérapeutiques combinés de nivolumab et d'ipilimumab chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique dMMR et / ou MSI
- Statut : Ouvert (01-04-2021 - 01-03-2028)
- Promoteur : GERCOR - Groupe Coopératif Multidisciplinaire en Oncologie
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OPTIMAG : Evaluation de l’intérêt d’une eau riche en magnésium en prévention de l’hypomagnésémie des patients traités par un anticorps monoclonal anti-EGFR
- Status : Ouvert (04-07-2017 - 01-11-2021)
- Promoteur : Weprom
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OPTIPRIME : étude de phase 2 visant à évaluer l’efficacité et la tolérance du FOLFOX (acide folinique, 5-fluorouracile et oxaliplatine) associé au panitumumab en première ligne selon une stratégie de « stop and go » avec boucle de réintroduction après progression sous fluoropyrimidine en traitement d’entretien chez des patients ayant un adénocarcinome colorectal métastatique sans mutation RAS.
- Status : Ouvert (26-04-2018 - 01-12-2020)
- Promoteur : Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)
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PANIRINOX : Etude de phase II comparant FOLFORINOX + Panitumumab versus mFOLFOX6 + Panitumumab dans les cancers colorectaux métastatiques chez des patients dont le statut B-RAF et RAS sauvage a été déterminé à partir de l’analyse de l’ADN tumoral ».
- Status : Ouvert (31-12-2016 - 31-12-2020)
- Promoteur : UNICANCER
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POCHI : Etude preuve de concept : pembrolizumab associé à de la capecitabine, oxaliplatine et bevacizumab chez les patients atteints de cancer colorectal avec stabilité microsatellitaire (MSS) et fort infiltrat immun
- Statut : Ouvert (06-04-2021 - 30-09-2023)
- Promoteur : FFCD
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PRODIGE 34 – ADAGE : Étude de phase III randomisée évaluant la chimiothérapie adjuvante après résection d'un adénocarcinome colique de stade III chez les patients de 70 ans et plus.
- Statut : Ouvert (01-01-2015 - 01-08-2025)
- Promoteur : UNICANCER
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PRODIGE 66 - COLAGE : Étude d’évaluation de la qualité de vie basée sur des questionnaires gériatriques simplifiés chez des patients âgés et traités en première ligne métastatique d’un cancer colorectal
- Statut : Ouvert (07-06-2019 - 30-09-2024)
- Promoteur : GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative Group
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PRODIGE 68 - SOREGATT : Essai de phase II randomisé comparant les séquences de regorafenib et trifuridine/tipiracil, après échec des thérapies standards chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique
- Statut : Ouvert (23-11-2020 - 23-05-2028)
- Promoteur : UNICANCER
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PRODIGE 70 - CIRCULATE : Etude de phase III randomisée évaluant l'efficacité de la décision de traitement adjuvant des cancers coliques de stade II basée sur l’analyse de l’ADN tumoral circulant.
- Statut : Ouvert (15-12-2019 - 15-12-2026)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Dijon
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PK-MAB : Etude de l’impact relatif de différents facteurs de variabilité de l’élimination des anticorps monoclonaux : implication du FcRn (récepteur néonatal pour la partie Fc des anticorps) et de l’historique thérapeutique.
- Status : Ouvert (19-03-2015 - 30-09-2020)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Besançon
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Polar A : Étude de phase 3, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant le PledOx utilisé en association avec le FOLFOX6 modifié (5-FU/acide folique et oxaliplatine) comme traitement adjuvant chez les patients atteints d’un cancer colorectal de stade III ou de stade II à haut risque afin de prévenir la neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI)
- Status : Ouvert (01-11-2018 - 30-09-2021)
- Promoteur : PledPharma
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POLAR-M : étude de phase 3 randomisée évaluant l’efficacité du calmangafodipir associé à une chimiothérapie FOLFOX6 modifié (5-fluorouracile, acide folique et oxaliplatine), dans la prévention de la neuropathie périphérique induite par une chimiothérapie de 1re ligne, chez des patients ayant un cancer colorectal métastasique.
- Status : Clos aux inclusions (01-10-2018 - 31-03-2021)
- Promoteur : PledPharma
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PREDISARC : Validation d’une signature génétique de prédisposition au développement d’un sarcome.
- Status : Ouvert (01-06-2018 - 24-06-2021)
- Promoteur : Centre Georges François Leclerc
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PRIORITY : Attentes et priorités des patients âgés atteints de cancer pour un premier traitement médical
- Status : Ouvert (01-01-2016 - 31-07-2020)
- Promoteur : Institut Bergonié
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PRODIGE 25 - FOLFA : Etude de phase II, randomisée et multicentrique, évaluant l’efficacité de l’aflibercept associé à une chimiothérapie par LV5FU2 en première ligne de traitement, chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique non résécable.
- Status : Ouvert (15-05-2015 - 31-12-2020)
- Promoteur : Federation Francophone de Cancerologie Digestive
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PRODIGE 34 – ADAGE : Étude de phase III randomisée évaluant la chimiothérapie adjuvante après résection d'un adénocarcinome colique de stade III chez les patients de 70 ans et plus.
- Statut : Ouvert (01-01-2015 - 01-08-2025)
- Promoteur : UNICANCER
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PRODIGE 54 - SAMCO : Etude de phase II multicentrique randomisée comparant l’efficacité et la tolérance de l’avélumab versus un traitement standard en 2ème ligne chez les patients avec cancer colorectal métastatique et instabilité microsatellitaire (MSI).
- Status : Ouvert (13-05-2018 - 31-12-2024)
- Promoteur : FFCD
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PRODIGE 70 - CIRCULATE : Etude de phase III randomisée évaluant l'efficacité de la décision de traitement adjuvant des cancers coliques de stade II basée sur l’analyse de l’ADN tumoral circulant.
- Statut : Ouvert (15-12-2019 - 15-12-2026)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Dijon
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PROMETCO : Etude de cohorte prospective dans le monde réel sur la prise en charge du cancer colorectal métastatique
- Status : Ouvert (08-03-2019 - 31-01-2023)
- Promoteur : Servier
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RELATIVITY-123 / CA224-123 : Étude de phase 3, randomisée, en ouvert (promoteur en aveugle) portant sur l’association à dose fixe (ADF) rélatlimab-nivolumab versus régorafénib ou trifluridine + tipiracil (TAS-102) en ligne tardive chez des participants atteints d’un cancer colorectal métastatique
- Statut : Ouvert (28-04-2022 - 31-05-2028)
- Promoteur : Bristol-Myers Squibb
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REMUSCLON : Déconditionnement et reconditionnement neuromusculaire chez les patients atteints d'un cancer du côlon : un programme de renforcement musculaire APA
- Statut : Ouvert (31-07-2022 - 31-01-2025)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire Dijon
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REPROGRAM-01 : Le régorafénib en association avec les chimiothérapies métronomiques et l'aspirine à faible dose dans le cancer colorectal métastatique
- Statut : Ouvert (16-10-2021 - 31-12-2022)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Besançon
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SAR408701 TED13751 : Etude de phase I/II, évaluant la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité anti-tumorale de SAR408701, chez des patients ayant une tumeur solide avancée
- Statut : Ouvert (22-03-2018 - 31-03-2021)
- Promoteur : SANOFI
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SGNTUC-017 / MOUNTAINEER : Etude de phase 2, en ouvert portant sur le tucatinib associé au trastuzumab chez des patients de cancer colorectal métastatique HER2+.
- Statut : Ouvert (23-06-2017 - 30-04-2023)
- Promoteur : Seagen Inc.
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STEMNESS : Étude clinique de phase III, randomisée, en ouvert, sur le napabucasin en association avec FOLFIRI et les meilleurs soins de soutien (MSS) contre napabucasin + MSS (ou MSS seuls) chez des patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) précédemment traité
- Statut : Ouvert (30-06-2022 - 30-06-2024)
- Promoteur : Globe Health Institute - Boston
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SOLSTICE - CL3-95005-006 : Etude de phase III, randomisée comparant l’efficacité et la sécurité d’emploi du trifluridine/tipiracil (S95005) associé au bévacizumab par rapport à la capécitabine associée au bévacizumab, comme traitement de première intention, chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique non éligibles pour un traitement intensif.
- Status : Ouvert (21-03-2019 - 18-09-2022)
- Promoteur : Servier
- STELLAR-001 : Etude de phase I évaluant l'innocuité, la tolérance et l'activité antitumorale du IPH5401 associé à du durvalumab chez des patients adultes ayant des tumeurs solides avancées sélectionnées
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TASKIN : Évaluation de l'efficacité de la trifluridine/tipiracil plus un anticorps humain vrai anti-IL-1α par rapport à la trifluridine/tipiracil plus placebo chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique après échec de l'oxaliplatine, de l'irinotécan et de la fluoropyrimidine
- Statut : Ouvert (01-03-2022 - 31-03-2026)
- Promoteur : Centre Georges Francois Leclerc
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TRAP : Etude de phase I visant à étudier l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, l'activité biologique et clinique du MSB0011359C chez des sujets atteints de tumeurs solides métastatiques ou localement avancées et l'expansion vers des indications sélectionnées
- Status : Ouvert (31-08-2015 - 31-07-2020)
- Promoteur : EMD Serono Research & Development Institute
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TWICE-IRI : Optimisation du traitement de deuxième intention avec Aflibercept, Irinotecan (Jour 1 ou Jour 1,3), 5-Fluorouracile et Acide Folinique chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Une étude randomisée de phase III.
- Statut : Ouvert (02-09-2020 - 31-08-2023)
- Promoteur : GCS IHFB Cognacq-Jay
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ZETA : Etude de cohorte observationnelle non-comparative prospective décrivant la tolérance et l’efficacité de ZALTRAP® administré en association avec FOLFIRI après échec sous un traitement à base d’oxaliplatine + anti-EGFR dans le traitement de patients atteints de cancer colorectal métastatique en pratique clinique courante
- Status : Ouvert (21-03-2018 - 08-01-2021)
- Promoteur : Institut Sainte Catherine d'Avignon
- Adams RA, Meade AM, Seymour MT et al.
Intermittent versus continuous oxaliplatin and fluoropyrimidine combination chemotherapy for first-line treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial.
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- Akiyoshi T, Oya M, Fujimoto Y et al.
Comparison of preoperative whole-body positron emission tomography with MDCT in patients with primary colorectal cancer.
Colorectal Dis. 2009 ; 11:464-9.
- Alberts SR, Sargent DJ, Nair S, Mahoney MR et al.
Effect of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin with or without cetuximab on survival among patients with resected stage III colon cancer: a randomized trial.
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- Allegra CJ, Yothers G, O'Connell MJ, Sharif S et al.
Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-08.
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- André T, Louvet C, Raymond E, Tournigand C, de Gramont A.
Bimonthly high-dose leucovorin, 5-fluorouracil infusion and oxaliplatin (FOLFOX3) for metastatic colorectal cancer resistant to the same leucovorin and 5-fluorouracil regimen.
- André T, Colin P, Louvet C et al.
Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administrated for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer : results of randomized trial.
J Clin Oncol 2003; 21 :2896-903.
- André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al.
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Three Versus 6 Months of Oxaliplatin-Based Adjuvant Chemotherapy for Patients With Stage III Colon Cancer: Disease-Free Survival Results From a Randomized, Open-Label, International Duration Evaluation of Adjuvant (IDEA) France, Phase III Trial.
- André T, Shiu KK, Kim TW, et al.
Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer.
- André T, Meyerhardt J, Iveson T, et al.
Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer (IDEA collaboration): final results from a prospective, pooled analysis of six randomised, phase 3 trials.
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Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study).
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Longitudinal quality of life and quality adjusted survival in a randomised controlled trial comparing six months of bolus fluorouracil/leucovorin vs. twelve weeks of protracted venous infusion fluorouracil as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer.
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