Rédacteurs
Participants |
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Coordinateur(s) |
WATELET Jérôme Cabinet d'hépato-gastroentérologie (54) GOICHOT Bernard HU de Strasbourg (67) VALMARY DEGANO Séverine CHRU de Besançon (25) |
Rédacteur(s) |
ADDEO Pietro HU de Strasbourg (67) BRUNAUD Laurent CHRU de Nancy (54) CHEVALIER Elodie CHRU de Nancy (54) DEBLOCK Mathilde Institut de Cancérologie de Lorraine (54) DUPONT GOSSART Anne-Claire CHRU de Besançon (25) GERMAIN Adeline CHRU de Nancy (54) GREGET Michel HU de Strasbourg (67) IMPERIALE Alessio HU de Strasbourg (67) PARIZET-SERRADO Claire Cabinet de radiologie (25) SUN Shan Rong Hôpital Nord Franche-Comté (90) TAQUET Marie Caroline HU de Strasbourg (67) |
Cette référence de bonnes pratiques cliniques, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaborée par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels de santé des réseaux régionaux de cancérologie de Bourgogne-Franche-Comté (OncoBFC) et du Grand Est (NEON), en tenant compte des recommandations et règlementations nationales, conformément aux données acquises de la science au 9 décembre 2021.
- Le grêle est la localisation la plus fréquente des tumeurs neuroendocrines digestives avec l’appendice. L’ensemble de ces tumeurs représente environ 30 % des tumeurs neuroendocrines digestives.
- Elles sont souvent multiples, localement avancées au moment du diagnostic, pouvant être responsables de symptômes obstructifs. Elles sont parfois associées à un syndrome carcinoïde, habituellement corrélé à la présence de métastases hépatiques.
- Le terme "neuroendocrine" remplace les autres dénominations de ces tumeurs.
- Dans son acceptation la plus restreinte, le terme de carcinoïde est réservé actuellement aux tumeurs neuroendocrines digestives bien différenciées associées à un syndrome carcinoïde clinique dû à l'hypersécrétion de sérotonine (tumeurs dites fonctionnelles).
- On distingue les tumeurs fonctionnelles (responsables de symptômes liés à une production tumorale de peptides ou d'amines) des tumeurs non fonctionnelles (sans symptôme lié à une production de peptides ou d’amines), les premières nécessitant un traitement symptomatique spécifique.
- L'analyse anatomo-pathologique de la tumeur doit être obtenue (biopsie, chirurgie) avant tout traitement médical.
- Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont le caractère peu différencié de la tumeur, le grade élevé (indice de prolifération, index mitotique) et le stade métastatique.
- Tous les dossiers de malades atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) doivent être discutés en RCP régionale dans le cadre du réseau national spécifique aux tumeurs neuroendocrines, ENDOCAN-RENATEN, agréé par l'INCa.
- Voir aussi le site du GTE (Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines).
Grades | Nombre de mitoses (10 champs à fort grossissement) |
Ki67 Index |
G1 | <2 | <3 % |
G2 | 2 - 20 | 3 - 20 % |
G3 | >20 | >20 % |
Grade | Différenciation | |
TNEG1 | G1 | Bien différencié |
TNEG2 | G2 | Bien différencié |
TNEG3 | G3 | Bien différencié |
CNE | G3 | Peu différencié, à grandes ou petites cellules |
MiNEN | Néoplasie mixte neuro-endocrine - non neuroendocrine |
- Il existe des carcinomes neuroendocrines (CNE ou plutôt TNEG3) de grade 3 bien différenciés dont le diagnostic est difficile et doit faire envisager une relecture par le Réseau National de référence anatomo-pathologique de prise en charge des Tumeurs Endocrines Malignes Rares Sporadiques et Héréditaires : TENpath et dont la prise en charge nécessite une stratégie thérapeutique différente.
- L'évaluation de l'index mitotique nécessite une lecture sur 50 champs x 400 (1 champs x 400 = 0,2 mm²). L'index de prolifération se calcule sur 500 à 2 000 cellules dans les zones où le nombre de noyaux marqués est le plus élevé.
- Dans les néoplasies de grade 3 (TNEG3), le degré de différenciation doit impérativement apparaître sur le compte-rendu histologique.
- Suivant les recommandations du Réseau National de référence anatomo-pathologique de prise en charge des Tumeurs Endocrines Malignes Rares Sporadiques et Héréditaires : TENpath
- une double lecture est indispensable dans les cas suivants :
- TNE considérées comme « peu différenciées » notamment lorsque l’index Ki67 est inférieur à 50 %
- TNE considérées comme « bien différenciées », mais avec un index Ki67 compris entre 20 et 50 %
- Suspicion de tumeur neuroendocrine de phénotype immunohistochimique incomplet
- Suspicion de carcinome mixte comportant un contingent neuroendocrine (MiNEN).
- une double lecture est indispensable dans les cas suivants :
T - Tumeur endocrine primitive | |
Tx | Tumeur primitive non évaluable |
T0 | Pas de tumeur primitive décelable |
T1 | Tumeur envahissant la lamina propria ou la sous-muqueuse et de taille ≤ 1 cm |
T2 | Tumeur envahissant la musculeuse ou >1 cm |
T3 | Tumeur envahissant la sous-séreuse (respectant la séreuse) |
T4 | Tumeur envahissant la séreuse ou autres organes/structures adjacents |
N - Adénopathie(s) régionale(s) | |
Nx | Adénopathie(s) régionale(s) non évaluable(s) |
N0 | Absence de métastase ganglionnaire |
N1 | Présence de métastases ganglionnaires régionales <12 ganglions |
N2 | Masse mésentérique >2 cm et/ou >12 ganglions métastatiques, notamment des vaisseaux mésentériques supérieurs |
M - Métastase(s) | |
Mx | Métastase(s) à distance non évaluable(s) |
M0 | Absence de métastase à distance |
M1 | Présence de métastase(s) à distance : |
M1a | métastases hépatiques |
M1b | métastases dans au moins un site extra-hépatique (poumon, ovaire, ganglion non régional, péritoine, os) |
M1c | métastases hépatiques et osseuses |
- Accord du patient pour présentation de son dossier en RCP et non opposition pour intégrer base de données du GTE.
- Données socio-démographiques.
- État général.
- Symptômes cliniques ou non (liés à la sécrétion).
- Résultats du bilan d'extension tel qu'il est prévu par la référence, les explorations biologiques étant orientées par les données cliniques.
- Comorbidités.
- Résultat des biopsies (le cas échéant : degré de différenciation et grade histologique, Ki67 et/ou index mitotique).
- Comptes-rendus opératoire et anatomo-pathologique avec TNM et grade (si malade déjà opéré).
- Stade OMS, signes cliniques (diarrhées, flush), examen clinique (cardiaque).
- Ionogramme sanguin, fonction rénale.
- Chromogranine A (après arrêt des IPP pendant 15 jours).
- 5 HIAA urinaires sur 24 heures (après régime approprié en fonction du contexte, des prises médicamenteuses...).
- Ne plus réaliser de dosage de la sérotonine (trop de faux positifs).
- Échographie cardiaque réalisée par un cardiologue sensibilisé à la pathologie.
Les examens minimums obligatoires sont une imagerie non-fonctionnelle (TDM), une imagerie fonctionnelle ainsi que l’histologie. Le reste des examens d’imagerie est à discuter en fonction de la présentation clinique, histologique et du projet thérapeutique.
- Scanner thoraco-abdomino-pelvien et entéroscanner.
- Choix des imageries fonctionnelles (à discuter en RCP) :
- TEP-DOPA pour les tumeurs bien différenciées
- TEP-FDG pour les tumeurs peu différenciées ou en cas de TEP-DOPA négatif
- Iléo-coloscopie (biopsies de la lésion, primitive du grêle, recherche d'un cancer du côlon associé).
- IRM hépatique ou scanner hépatique 3D (si métastases résécables).
- Biopsie des métastases hépatiques (en l'absence d'histologie de la tumeur primitive, si doute sur l'origine endocrine des métastases hépatiques).
- Scintigraphie osseuse (couplée à un scanner) si suspicion de métastase(s) osseuse(s) non trouvée(s) par les autres examens d'imagerie.
- Si l’évolution ultérieure paraît inhabituelle, il est nécessaire d’obtenir une nouvelle preuve histologique.
- Option : l'exploration du grêle par vidéocapsule (après exclusion d'une sténose) a peu d'intérêt surtout si l'indication chirurgicale est posée.
En cas d'urgence chirurgicale pour syndrome occlusif, proposer une stomie en attendant d’organiser une chirurgie réglée en centre expert.
TNE OMS G1-G2
Grade OMS ?
* Le curage ganglionnaire doit emporter au minimum
8 ganglions pour identifier les tumeurs N+
Résection de la tumeur primitive
- exploration du grêle et de la cavité abdominale
- curage ganglionnaire mésentérique complet *
- reprise chirurgicale à discuter si curage
ganglionnaire initial incomplet en fonction
de l'imagerie et de l'état clinique du patient - cholécystectomie conseillée
RCP
TNE du grêle localisée
Pas de traitement adjuvant
TNE OMS G3
Traitement adjuvant
à discuter en RCP
à discuter en RCP
Surveillance au long cours à adapter au grade histologique
- clinique, hormonale
(Cg A et 5 HIAA si élevé initialement)
(Cg A et 5 HIAA si élevé initialement)
- tous les 6 mois pendant 3 ans
- puis 1 fois/an pendant 2 ans
- puis tous les 2 ans
- échographie et/ou TDM-TAP et/ou IRM
- tous les 6 mois pendant 1an
- puis tous les ans (durée à adapter au grade histologique)
- La prise en charge du syndrome sécrétoire doit être une des premières étapes de la prise en charge d'un patient porteur d'une TNE lorsqu'elle est fonctionnelle (c'est-à-dire que la sécrétion est responsable de manifestations cliniques) car il peut parfois mettre en jeu rapidement le pronostic vital et a toujours un impact sur les symptômes et la qualité de vie.
- La réduction du volume tumoral ("debulking") peut permettre de contrôler le syndrome sécrétoire. La méthode est à discuter en RCP en fonction des ressources locales disponibles.
La PEC initiale doit être discutée en RCP pour établir la stratégie initiale et les stratégies ultérieures.
Métastases résécables* ?
Métastases non résécables
TNE OMS G1-G2
* le caractère résécable
ou non des métastases
est défini en RCP par
un chirurgien hépatobiliaire
Grade OMS ?
Chirurgie
Surveillance au long cours,
à adapter à l'évolution
Métastases résécables
TNE OMS G3
indifférencié
indifférencié
Chimiothérapie possible
sans attendre la RCP si
aggressivité et Ki67 élevés
(Traitement de référence :
Sels de Platine-étoposide
sans attendre la RCP si
aggressivité et Ki67 élevés
(Traitement de référence :
Sels de Platine-étoposide
Option : FOLFIRI en L2)
Puis RCP dès que possible
RCP
Surveillance étroite
Traitement symptomatique :
analogue SMS, adapté à
la réponse clinique
TNE du grêle métastatique
RCP pour discussion
des traitements
des traitements
- Analogues SMS
- RIV
- Thérapies ciblées
- Surveillance
- RIV
- Thérapies ciblées
- Surveillance
RCP :
Discussion des séquences
thérapeutiques et de
la stratégie ultérieure
thérapeutiques et de
la stratégie ultérieure
- Niveau de preuve élevé :
- Analogue SMS
- Evérolimus
- Radiothérapie interne vectorisée
- Les chimiothérapies systémiques ont une activité réduite dans les tumeurs du grêle. Le rapport bénéficie/risque doit être soigneusement évalué compte tenu du faible taux de réponse attendu.
- 5-Fluorouracile-streptozocine
- dacarbazine ± 5-FU (LV5FU2-dacarbazine)
- ou son analogue, le témozolomide ± 5-FU oral (TEMCAP)
- bévacizumab + capécitabine
- 5-FU continu ou fluoropyrimidine orale
- FOLFIRI
- FOLFOX
- XELOX
- Transplantation hépatique (indications restreintes).
- Everolimus PO : 10 mg/jour en continu
Référence :
- Yao JC, Fazio N, Singh S et al.
Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group.
Lancet. 2016 ; 387 (10022) : 968-77.
- Somatuline LP : 120 mg/28 jours
- Sandostatine LP : 30 mg/28 jours
Références :
- Modlin IM, Pavel M, Kidd M et al.
Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours.
Aliment Pharmacol Ther. 2010 ;31:169-88. - Palazzo M, Lombard-Bohas C, Cadiot G et al.
Ki67 proliferation index, hepatic tumor load, and pretreatment tumor growth predict the antitumoral efficacy of lanreotide in patients with malignant digestive neuroendocrine tumors.
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013;25:232-8.
- Voir le thésaurus de la référence sur les tumeurs neuroendocrines du pancréas.
-
AcSé pembrolizumab : Accès sécurisé au pembrolizumab pour des patients adultes porteurs de certains types de cancers rares.
- Status : Ouvert (05-07-2017 - 31-12-2023)
- Promoteur : UNICANCER
-
BEVANEC - PRODIGE 41 : étude de phase 2 randomisée évaluant l’efficacité du bévacizumab associé à une chimiothérapie de type FOLFIRI, en 2ème ligne de traitement après échec de l’association cisplatine (ou carboplatine) et étoposide, chez des patients ayant un carcinome neuroendocrine peu différencié primitif gastro-entéro-pancréatique ou inconnu, avancé et inopérable.
- Statut : Ouvert (04-09-2017 - 04-03-2023)
- Promoteur : Hospices Civils de Lyon (HCL)
-
PRODIGE 69 - FOLFIRINEC : Etude de phase II évaluant l’efficacité du mFOLFIRINOX vs platine - etoposide chez les patients atteints de carcinomes neuro-endocrines peu différenciés de grade 3 métastatiques gastro-entero-pancréatiques et de primitif inconnu avec l’établissement d’un profil moléculaire à la recherche de cibles thérapeutiques
- Status : À venir (30-09-2020 - 01-09-2024)
- Promoteur : Fédération Francophone de Cancérologie Digestive
-
TCF : Caractérisation clinique, anatomo-pathologique et génétique des patients atteints de Tumeurs Carcinoïdes Familiales de l'intestin grêle
- Status : Ouvert (01-06-2018 - 01-12-2022)
- Promoteur : CHU de Reims
- Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C et al.
TNM classification of malignant tumours, 8th Edition
eds. Wiley-Blackwell, Chichester 2017:272 p.
- De Mestier L, Lepage C, Baudin E, et al.
Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD). Digestive Neuroendocrine Neoplasms (NEN): French Intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up (SNFGE, GTE, RENATEN, TENPATH, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO, SFR).
Dig Liver Dis 2020; 52(5):473-492.
En ligne : https://www.snfge.org/
- ENDOCAN-RENATEN : Réseau National de référence pour la prise en charge des Tumeurs neuro-endocrines
En ligne : ENDOCAN-RENATEN
- Modlin IM, Pavel M, Kidd M et al.
Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours.
Aliment Pharmacol Ther. 2010 ; 31:169-88.
- Motz BM, Lorimer PD, Boselli D et al.
Optimal Lymphadenectomy in Small Bowel Neuroendocrine Tumors: Analysis of the NCDB.
J Gastrointest Surg. 2017, 17.
- Nagtegaal ID, Odze RD, Klimstra D et al.
The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system
Histopathology 2020, 76, 182–188.
- Palazzo M, Lombard-Bohas C, Cadiot G et al.
Ki67 proliferation index, hepatic tumor load, and pretreatment tumor growth predict the antitumoral efficacy of lanreotide in patients with malignant digestive neuroendocrine tumors.
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013;25:232-8.
- Yao JC, Fazio N, Singh S et al.
Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group.
Lancet. 2016 ; 387 (10022) : 968-77.