Référentiel «Tumeurs neuroendocrines du grêle»

Sommaire

Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels des réseaux régionaux de cancérologie de Lorraine (ONCOLOR), d'Alsace (CAROL) et de Franche-Comté (ONCOLIE), en tenant compte des recommandations nationales, et conformément aux données acquises de la science au 22 janvier 2018.

1. Généralités sur les TNE du grêle

Le grêle est la localisation la plus fréquente des tumeurs neuroendocrines digestives avec l'appendice et elles représentent environ 30 % des tumeurs neuroendocrines digestives.
Elles sont souvent multiples, localement avancées au moment du diagnostic, pouvant être responsables de symptômes obstructifs. Elles sont parfois associées à un syndrome carcinoïde, habituellement corrélé à la présence de métastases hépatiques.

Le terme "neuroendocrine" remplace les autres dénominations de ces tumeurs.
Dans son acceptation la plus restreinte, le terme de carcinoïde est réservé actuellement aux tumeurs neuroendocrines digestives bien différenciées associées à un syndrome carcinoïde clinique dû à l'hypersécrétion de sérotonine (tumeurs dites fonctionnelles).
On distingue les tumeurs fonctionnelles (responsables de symptômes liés à une production tumorale de peptides ou d'amines) des tumeurs non fonctionnelles (sans symptôme lié à une production de peptides ou d’amines), les premières nécessitant un traitement symptomatique spécifique.
L'analyse anatomo-pathologique de la tumeur doit être obtenue (biopsie, chirurgie) avant tout traitement médical.
Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont le caractère peu différencié de la tumeur, le grade élevé (indice de prolifération, index mitotique) et le stade métastatique.
Tous les dossiers de malades atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) doivent être discutés en RCP régionale dans le cadre du réseau national spécifique aux tumeurs neuroendocrines, RENATEN, agréé par l'INCa.
Voir aussi le site du GTE (Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines).

2. Anatomo-pathologie

2.1. Classification OMS 2010

Grades	Nombre de mitoses (10 champs à fort grossissement)	Ki67 Index
1	<2	≤ 2
2	2 - 20	3 - 20
3	>20	>20

Il existe des carcinomes neuroendocrines de grade 3 bien différenciés dont le diagnostic est difficile et doit faire envisager une relecture par le Réseau National de référence anatomo-pathologique de prise en charge des Tumeurs Endocrines Malignes Rares Sporadiques et Héréditaires : TENpath et dont la prise en charge nécessite une stratégie thérapeutique différente.
L'évaluation de l'index mitotique nécessite une lecture sur 50 champs x 400 (1 champs x 400 = 0,2 mm²). L'index de prolifération se calcule sur 500 à 2000 cellules dans les zones où le nombre de noyaux marqués est le plus élevé.
Dans les néoplasies de grade 3, le degré de différenciation doit impérativement apparaitre sur le compte-rendu histologique.
Suivant les recommandations du Réseau National de référence anatomo-pathologique de prise en charge des Tumeurs Endocrines Malignes Rares Sporadiques et Héréditaires : TENpath
- une double lecture est indispensable dans les cas suivants :
  1. TNE considérées comme « peu différenciées » notamment lorsque l’index Ki-67 est inférieur à 50 %
  2. TNE considérées comme « bien différenciées », mais avec un index Ki-67 compris entre 20 et 50 %
  3. Suspicion de tumeur neuroendocrine de phénotype immunohistochimique incomplet
  4. Suspicion de carcinome mixte comportant un contingent neuroendocrine.

Référence :

Capella C, Arnold R, Klimstra DS et al.
World Health Organization Classification of Tumours.
Neuroendocrine neoplasms of the Small intestine 4th Edition. IARC, Lyon; 2010.

2.2. Classification TNM des TNE du grêle : 8ème édition AJCC 2017

Référence

Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C et al.
TNM classification of malignant tumours, 8th Edition
eds. Wiley-Blackwell, Chichester 2017:272 p.

T. Tumeur endocrine primitive
Tx	Tumeur primitive non évaluable
T0	Pas de tumeur primitive décelable
T1	Tumeur envahit la lamina propria ou sous-muqueuse et est ≤ 1 cm
T2	Tumeur envahit la musculeuse ou >1 cm
T3	Tumeur envahit la sous-séreuse (respecte la séreuse))
T4	Tumeur envahit la séreuse ou autres organes/structures adjacents
N. Adénopathie(s) régionale(s)
Nx	Adénopathie(s) régionale(s) non évaluable(s)
N0	Absence de métastase ganglionnaire
N1	Présence de métastases ganglionnaires régionales <12 ganglions
N2	Masse mésentérique >2 cm et/ou >12 ganglions métastatiques, notamment des vaisseaux mésentériques supérieurs
M. Métastase(s)
Mx	Métastase(s) à distance non évaluable(s)
M0	Absence de métastase à distance
M1	Présence de métastase(s) à distance :
M1a	métastases hépatiques
M1b	métastases dans au moins un site extra-hépatique (poumon, ovaire, ganglion non régional, péritoine, os)
M1c	métastases hépatiques et osseuses

3. Informations minimales pour présenter un dossier de cancer de TNE du grêle en RCP

Données socio-démographiques.
État général.
Symptômes cliniques ou non (liés à la sécrétion).
Résultats du bilan d'extension tel qu'il est prévu par le référentiel, les explorations biologiques étant orientées par les données cliniques.
Comorbidités.
Résultat des biopsies (le cas échéant : degré de différenciation et grade histologique, Ki67 et/ou index mitotique).
Comptes-rendus opératoire et anatomo-pathologique avec TNM et grade (si malade déjà opéré).

4. TNE du grêle : bilan initial

Stade OMS, signes cliniques (diarrhées, flush), examen clinique (cardiaque).
Ionogramme sanguin, fonction rénale.
Chromogranine A (après arrêt des IPP pendant 15 jours).
5 HIAA urinaires sur 24 heures (après régime approprié en fonction du contexte, des prises médicamenteuses...).
Ne plus réaliser de dosage de la sérotonine (trop de faux positifs).

Échographie cardiaque réalisée par un cardiologue sensibilisé à la pathologie.

Les examens minimum obligatoires sont une imagerie non-fonctionnelle (TDM), une imagerie fonctionnelle ainsi que l’histologie. Le reste des examens d’imagerie est à discuter en fonction de la présentation clinique, histologique et du projet thérapeutique.

Scanner thoraco-abdomino-pelvien et entéroscanner.
Choix des imageries fonctionnelles (à discuter en RCP) :
- TEP-DOPA pour les tumeurs bien différenciées
- TEP-FDG pour les tumeurs peu différenciées ou en cas de TEP-DOPA négatif
- scintigraphie à l'octréotide.
Iléo-coloscopie (biopsies de la lésion, primitive du grêle, recherche d'un cancer du côlon associé).
IRM hépatique ou scanner hépatique 3D (si métastases résécables).
Biopsie des métastases hépatiques (en l'absence d'histologie de la tumeur primitive, si doute sur l'origine endocrine des métastases hépatiques).
Scintigraphie osseuse (couplée à un scanner) si suspicion de métastase(s) osseuse(s) non trouvée(s) par les autres examens d'imagerie.
Si l’évolution ultérieure paraît inhabituelle, il est nécessaire d’obtenir une nouvelle preuve histologique.
Option : l'exploration du grêle par vidéocapsule (après exclusion d'une sténose) a peu d'intérêt surtout si l'indication chirurgicale est posée.

5. Traitement des TNE du grêle

5.1. Stratégie pour les TNE localisées du grêle

Référence :

Motz BM, Lorimer PD, Boselli D et al.
Optimal Lymphadenectomy in Small Bowel Neuroendocrine Tumors: Analysis of the NCDB.
J Gastrointest Surg. 2017, 17.

5.2. Stratégie pour les TNE métastatiques du grêle

5.2.1. Traitement symptomatique du syndrome carcinoïde

La prise en charge du syndrome sécrétoire doit être une des premières étapes de la prise en charge d'un patient porteur d'une TNE lorsqu'elle est fonctionnelle (c'est-à-dire que la sécrétion est responsable de manifestations cliniques) car il peut parfois mettre en jeu rapidement le pronostic vital et a toujours un impact sur les symptômes et la qualité de vie.
La réduction du volume tumoral ("debulking") peut permettre de contrôler le syndrome sécrétoire. La méthode est à discuter : chirurgie, radiologie interventionelle, chimiothérapie à visée cytoréductive, radiothérapie métabolique...

5.2.2. Stratégie thérapeutique des TNE métastatiques du grêle

5.2.3. Traitement systémique

Niveau de preuve élevé :
- Evérolimus
- Radiothérapie interne vectorisée
Niveau de preuve moindre :
- 5-Fluorouracile-streptozocine
- interféron : 3 M UI / 3 fois par semaine.
  L'interféron pégylé pourrait être plus efficace et mieux toléré que l'interféron.
- dacarbazine ± 5-FU (LV5FU2-dacarbazine)
- ou son analogue, le témozolomide ± 5-FU oral (TEMCAP)
- bévacizumab + capécitabine
- 5-FU continu ou fluoropyrimidine orale
- FOLFIRI
- FOLFOX
- XELOX
Transplantation hépatique (indications restreintes).

5.2.4. Suite

6. Thésaurus des traitements médicaux anticancéreux

6.1. Thérapies ciblées

Everolimus PO : 10 mg/jour en continu

Référence :

Yao JC, Fazio N, Singh S et al.
Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group.
Lancet. 2016 ; 387 (10022) : 968-77.

6.2. Analogues de la somatostatine

Somatuline LP : 120 mg/28 jours
Sandostatine LP : 30 mg/28 jours

Références :

Modlin IM, Pavel M, Kidd M et al.
Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours.
Aliment Pharmacol Ther. 2010 ;31:169-88.
Palazzo M, Lombard-Bohas C, Cadiot G et al.
Ki67 proliferation index, hepatic tumor load, and pretreatment tumor growth predict the antitumoral efficacy of lanreotide in patients with malignant digestive neuroendocrine tumors.
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013;25:232-8.

6.3. Chimiothérapies

Streptozotocine + 5FU IV
- Streptozotocine : 1000 mg/m/j de J1 à J5.
- 5FU : 400 mg/m²/j de J1 à J5
  puis tous les 21 jours : streptozotocine 2000 mg + 5FU 400mg/m

^{Référence :}

Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S et al.
Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma.
N Engl J Med. 1992 ;326:519-23.

Dacarbazine + 5FU
- Acide folinique : 400 mg/m2 à J1
- 5FU bolus : 400 mg/m2 à J1
- 5FU continu (sur 24h) : 1200 mg/m2/j à J1 et J2
- Dacabazine : 400 mg/m2/j à J1 et J2

Reprise à J21

^{Référence :}

Bajetta E, Ferrari L, Procopio G et al.
Efficacy of a chemotherapy combination for the treatment of metastatic neuroendocrine tumours.
Ann Oncol. 2002 ;13:614-21.

Témozolomide/ capécitabine : TEMCAP
- Témozolomide PO : 200 mg/m² x1 /j de J10 à J14 (Précautions à la première cure : commencer témozolomide à 150 mg/m² x1 /j de J10 à J14 pour évaluer la tolérance)
- Capécitabine PO : 750 mg x2/j de J1 à J14

Reprise à J29

^{Référence :}

Strosberg JR, Fine RL, Choi J. et al
First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas.
Cancer. 2011 ;117:268-75.
Cisplatine + étoposide IV
- cisplatine : 100 mg/m2/j à J1
- étoposide : 100 mg/m2/j de J1 à J3

Reprise à J22

^{Références :}

Sorbye H, Strosberg J, Baudin E et al.
Gastroenteropancreatic high-grade neuroendocrine carcinoma.
Cancer. 2014 ;120:2814-23.
Mitry E, Baudin E, Ducreux M et al.
Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin.
Br J Cancer. 1999 ;81:1351-5.
Carboplatine + étoposide IV
- carboplatine : AUC (4 ou 5) à J1
- étoposide : 100 mg/m²/j de J1 à J3

Reprise à J22

^{Référence :}

Sorbye H, Welin S, Langer SW et al.
Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advancedgastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study.
Ann Oncol. 2013 ;24:152-60.

FOLFOX IV
- oxaliplatine : 85 mg/m² à J1
- acide folinique : 400 mg/m² à J1
- 5FU bolus : 400 mg/m² à J1
- 5FU continu (sur 24h) : 1200 mg/m²/j à J1 et J2

Reprise à J15

^{Référence :}

Hadoux J, Malka D, Planchard D et al.
Post-first-line FOLFOX chemotherapy for grade 3 neuroendocrine carcinoma.
Endocr Relat Cancer. 2015 ;22:289-98.
Capécitabine-bévacizumab
- Capécitabine per os 1000 mg/m²/12h de J1 à J14
- Bévacizumab 7,5 mg/m² en perfusion de 30 min dans 250 ml de G5% à J1
  
  Reprise à J22

^{Référence :}

Mitry E, Walter T, Baudin E et al.
Bevacizumab plus capecitabine in patients with progressive advanced well-differentiated neuroendocrine tumors of the gastro- intestinal (GI-NETs) tract (BETTER trial)--a phase II non-randomised trial.
Eur J Cancer. 2014;50:3107-15.
FOLFIRI IV
- Irinotecan 180 mg/m² à J1
- Acide folinique : 400 mg/m² à J1
- 5FU bolus : 400 mg/m² à J1
- 5FU continu (sur 24h) : 1200 mg/m²/j à J1 et J2

Reprise à J15

^{Référence :}

Hentic O, Hammel P, Couvelard A et al.
FOLFIRI regimen: an effective second-line chemotherapy after failure of etoposide-platinum combination in patients with neuroendocrine carcinomas grade 3.
Endocr Relat Cancer. 2012 ;19:751-7.
XELOX
- Capécitabine PO : 1000 mg/m² x2/j, 2 semaines sur 3 (J2 à J15)
- Oxaliplatine IV : 130 mg/m²

Reprise à J22

^{Référence :}

Bajetta E, Catena L, Procopio G et al.
Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendocrine tumours?
Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59:637-42.

Mots-clés

grêle
intestin
tumeurs neuroendocrines

Rédacteurs

Participants
Coordinateur(s)
WATELET Jérôme Cabinet d'hépato-gastroentérologie (54) GOICHOT Bernard HU de Strasbourg (67) VALMARY DEGANO Séverine CHRU de Besançon (25)
Rédacteur(s)
ADDEO Pietro HU de Strasbourg (67) BRUNAUD Laurent CHRU de Nancy (54) CHEVALIER Elodie CHRU de Nancy (54) DEBLOCK Mathilde Institut de Cancérologie de Lorraine (54) DUPONT GOSSART Anne-Claire CHRU de Besançon (25) GERMAIN Adeline CHRU de Nancy (54) GREGET Michel HU de Strasbourg (67) IMPERIALE Alessio HU de Strasbourg (67) PARIZET-SERRADO Claire Cabinet de radiologie (25) SUN Shan Rong Hôpital Nord Franche-Comté (90) TAQUET Marie Caroline HU de Strasbourg (67)