Sein (principes de prise en charge)

• Incidences face et oblique.
• Le profil doit être réalisé systématiquement en cas de lésion et permet de préciser la topographie d'une anomalie et la morphologie de certaines micro calcifications :
  ("Même en cas d'anomalie à l'évidence maligne, il faut réaliser au moins un profil pour situer l'anomalie" Cf. Cahier des charges des radiologues)
  • si foyer de micro calcifications : clichés localisés agrandis de face et de profil (pour une meilleure analyse de la morphologie des micro calcifications et une meilleure estimation de la taille du foyer)
  • si opacité : clichés localisés plus ou moins agrandis
  • si désorganisation architecturale : clichés centrés avec compression localisée.
• Option : tomosynthèse (pour les centres qui en disposent).

• Sonde dédiée haute fréquence de 10 à 18 MHz.
• Mesure de la lésion, localisation selon le rayon horaire, la distance au mamelon et la profondeur :
  • si seins denses ou de densité intermédiaire
    (composition de type 3 : 51 à 75 % de glande ou de type 4 : >75 % de glande)
  • si anomalie clinique
  • si anomalie mammographique (masse).

• En cas de suspicion de cancer du sein.
• Avec prélèvement percutané si ganglion suspect (palpable ou critères échographiques : disparition ou caractère excentré du hile, caractère hypoéchogène du cortex, épaississement du cortex >3 mm diffus ou nodulaire, forme ronde du ganglion, vascularisation corticale en mode Doppler) afin d'éviter une procédure d'identification de ganglion sentinelle en cas de positivité.
• Echographie axillaire à réaliser de préférence avant les prélèvements dans la tumeur pour éviter les éventuelles modifications morphologiques ganglionnaires réactionnelles.
• A compléter par une étude de la chaîne mammaire interne pour les lésions internes et centrales.

• Suspicion de tumeur :
  • discordance radio-clinique (par exemple : anomalie douteuse à la palpation, maladie de Paget du mamelon pour rechercher une lésion profonde).
  • sein inflammatoire sans lésion identifiée en imagerie
  • asymétrie franche de densité ou anomalie mammographique visible sur une seule incidence et échographie normale afin de confirmer ou d'infirmer l'existence d'une lésion et d'en préciser la topographie
  • adénopathie axillaire évoquant une origine mammaire sans lésion primitive retrouvée sur mammographie/échographie mammaire.
     
• Tumeur connue : dans le cadre d'un bilan pré-thérapeutique :
  • recherche de multifocalité et de multicentricité lorsque l'imagerie classique est d'interprétation difficile (densité mammaire de type 3 ou 4) ; la multifocalité suspectée doit être confirmée par histologie
  • carcinome lobulaire infiltrant
  • détection d'un cancer controlatéral (indication non retenue par la HAS)
  • indication possible en cas de chimiothérapie néo-adjuvante dans le cadre du bilan de l'extension locale et de l'évaluation de la réponse au traitement
  • bilan d'extension locorégional d'un cancer du sein prouvé (indication pouvant être validée lors de la RCP) :
    • en cas de discordance entre la clinique, la mammographie et l'échographie pouvant entraîner une modification de la prise en charge thérapeutique, notamment pour les carcinomes lobulaires infiltrants
    • en cas de choix thérapeutiques difficiles (chirurgie oncoplastique, traitements néo-adjuvants)
    • chez les femmes de moins de 40 ans
    • chez les femmes à haut risque familial de cancer du sein : mutation connue ou si très haut risque familial connu.
    • chez les femmes porteuses de prothèses mammaires : recherche de lésions multiples et préciser l'état de la prothèse.

• La conclusion du bilan d'imagerie doit comporter la catégorie d'évaluation ACR BI-RADS, pour chaque sein.
• La classification doit figurer dans chaque technique (bilan radiologique/échographie, IRM, nouvelle échographie éventuelle).
• Mentionner dans le dernier bilan avant prélèvement, l'ACR le plus péjoratif entre les différentes modalités.
• La synthèse de l'ensemble du dossier doit idéalement être réalisée par le médecin qui interprète l'IRM mammaire.

• Cahier des charges des radiologues.
  J Radiol 2006; 87 : 1S27-46
   
• Classification en six catégories des images mammographiques en fonction du degré de suspicion de leur caractère pathologique (en dehors des images construites et des variantes du normal) - Correspondances avec le système BIRADS de l'American College of Radiology (ACR) Février 2002 /3 pages.
   
• D'Orsi CJ, Sickles EA, Mendelson EB, Morris EA et al.
  ACR BI-RADS® Atlas, Breast Imaging Reporting and Data System, Reston VA,
  American College of Radiology; 2013
   
• Guide du bon usage des examens radiologiques de la S.F.R. (version 2013).
   
• Haute Autorité de Santé
  Place de l'IRM Mammaire dans le bilan d’extension locorégional préthérapeutique du cancer du sein.
  Rapport d'évaluation. Mars 2010. 104 p.
   
• Tardivon A.
  Imagerie de la femme : sénologie. 2014.

• de la masse mammaire : non recommandée.
• d'un ganglion axillaire : 
  • non recommandée en première intention
  • la microbiopsie est à privilégier
  • la cytoponction reste possible pour les lésions de localisation difficile.

• Elle reste exceptionnelle en cas de lésion inaccessible au radiologue ou en l'absence de lésion individualisée : ses indications doivent être discutées en RCP (si macro- ou microbiopsies non réalisables).

• Elle est utile en cas de discordance radioclinique et de sein inflammatoire suspect pour confirmer la suspicion d'envahissement cutané par des emboles tumoraux, ce qui conditionnera le traitement ultérieur.
• Biopsie du mamelon en cas de maladie de Paget.

• Pas de bilan d'extension.

• Un bilan d'imagerie d'extension est systématique :
  • pour les tumeurs cT3-T4 : tumeurs de plus de 5 cm ou avec extension directe à la paroi thoracique (invasion du muscle pectoral exclue) et/ou à la peau
  • pour les tumeurs cN+
  • après chirurgie, en cas d'envahissement ganglionnaire macrométastatique.
     
• Le bilan d'extension sera réalisé idéalement avant chirurgie, en particulier en cas de cancers :
  • triple négatif
  • avec surexpression d'HER2
  • inflammatoires (T4d)
  • localement avancés ou avec atteinte ganglionnaire prouvée.
    (Cf. Recommandations de l’INCa et de la SFSPM juillet 2012 : Cancer du sein infiltrant non métastatique, Questions d’actualité)
     
• Chez les patientes atteintes de tumeurs T1 et T2 (inférieures ou égales à 5 cm) sans envahissement ganglionnaire clinique, compte tenu des faibles prévalences observées, il n'est pas recommandé de réaliser un bilan d'extension systématique, en l'absence de point d'appel clinique.
   
• Le bilan d'extension de première intention peut reposer sur l'une des options suivantes :
  • scanner thoraco-abdomino-pelvien et scintigraphie osseuse
  • PET-TDM au 18-FDG (stade IIB à IV, cancer du sein inflammatoire, suspicion de récidive, évaluation thérapeutique en cas de chimiothérapie néo-adjuvante (en cours d'évaluation)).

• Isotopique ou échographique.
• Si un traitement par anthracyclines ou trastuzumab est prévu.

• Le nom de naissance, nom d'usage et le prénom seront inscrits dans leur intégralité pour la mise à jour des données de la RCP mais pourront être cachés lors de la présentation pour raison d'anonymat.
• La date de naissance est nécessaire, avec l'âge actuel au jour où le dossier de la patiente est présenté, pour plus de clarté.
• Le lieu de naissance est nécessaire pour éviter les doublons.
• Le lieu de résidence peut être utile pour le choix du lieu de traitement.

• Antécédent familial de cancer du sein ou de l'ovaire et âge de survenue.
• Autres antécédents de cancer.
• Traitement prophylactique pour les femmes mutées.
• Critères de génétique oncologique à discuter en RCP dédiée avec les réseaux de surveillance :
  • gestes prophylactiques
  • mutation non identifiée et forte prédisposition.

• Antécédent médical ou chirurgical pouvant interférer dans la décision du traitement ultérieur : essentiellement les accidents thrombo-emboliques, pathologies cardiaques, pathologies mentales.
• Antécédents carcinologiques (Hodgkin...), antécédents d'irradiation thoracique, pathologies ostéo-articulaires (ostéoporose...).
• Les médicaments pouvant limiter une prescription dans le cadre du traitement (anticoagulants, neuroleptiques, antidépresseurs...).

• Le statut hormonal de la patiente doit apparaître clairement :
  • ménopausée - non ménopausée, sous traitement de la ménopause ou non (le traitement de la tumeur se fera plus en fonction du statut hormonal que de l'âge)
  • gestité/parité
  • désir de grossesse chez les patientes jeunes en âge de procréer
  • contraception en cours ?

• Si la patiente a déjà présenté un premier cancer du sein, des renseignements précis doivent figurer : la date, son statut hormonal, le côté, le diagnostic histologique précis, les traitements effectués et leurs dates de réalisation.
• La localisation dans le sein (quadrant), le type de chirurgie, le type de chimiothérapie et les doses de radiothérapie, voire l'utilisation d'une hormonothérapie et/ou thérapie ciblée (immunothérapie) sont des notions majeures s'il s'agit d'une récidive locorégionale.
• De même, les antécédents cancéreux ayant nécessité l'utilisation de chimiothérapie, radiothérapie et/ou thérapie ciblée (immunothérapie) pour d'autres localisations sont importants à connaître.

• Il est important de connaître le côté, la localisation, la taille de la tumeur, la taille du sein (taille du bonnet de soutien-gorge), ainsi que la distance entre plusieurs tumeurs.
• Le diagnostic préopératoire : il n'y a, a priori, pas de chirurgie cancérologique du sein sans diagnostic préopératoire par micro- ou macrobiopsie. Le compte-rendu anatomo-pathologique de cette biopsie est indispensable.

• Le type d'intervention se décline en "mastectomie", "mastectomie partielle" ou "zonectomie" et "curage axillaire" ou "ganglion sentinelle".
• Préciser en cas de reconstruction si elle est immédiate ou secondaire.
• La date est indispensable pour les délais entre les différentes étapes thérapeutiques.

• Cf. Données minimales à renseigner pour les tumeurs primitives (INCa, 2011).

• Si patiente de plus de 70 ans et/ou si score GVS (Geriatric Vulnerability Score) G8 bas (≤14).

• A fournir selon les recommandations du document INCa-SFP
  (fiche compte-rendu anatomo-pathologique) (décembre 2011)

• Informations demandées :
  • raisons ayant conduit à la biopsie
  • antécédents sénologiques
  • traitements antérieurs, en particulier néo-adjuvants
  • informations radiologiques sur la cible visée, dont la taille radiologique de la lésion
  • topographie : rayon et distance du mamelon pour chaque lésion (optionnel)
  • précision du sexe (en particulier en cas de gynécomastie ou de pathologie mammaire chez l'homme)
  • date et heure de la réalisation de la biopsie*.

* Cette information est essentielle à la traçabilité du prélèvement tissulaire. Une durée de fixation trop courte (<6 h) ou trop longue (>72 h) expose à des résultats d'examens moléculaires erronés (d'immunohistochimie ou de biologie moléculaire). La sous-fixation n'est pas rattrapable. La sur-fixation est techniquement rattrapable, à condition d'être identifiable. La fixation est immédiate. Le formol neutre tamponné (formol à 4 %) reste le fixateur recommandé. Le radiologue place le(s) fragment(s) tissulaire(s) dans un flacon avec du formol, le plus rapidement possible.

• Données minimales à fournir selon les recommandations du document INCa-SFP
  (fiche compte-rendu anatomo-pathologique) (décembre 2011)
• Informations complémentaires : (non spécifiées dans la fiche INCa)
  • pour un carcinome infiltrant :
    • les différents sous-scores du grading histopronostique SBR-EE (en précisant différenciation, anisocaryose, mitose).
    • le grading peut être complété par l'index mitotique (nombre de mitoses/mm²)
    • score Ki67 selon les recommandations Ki67-recoGE.
  • pour un carcinome canalaire in situ :
    • préciser la présence ou non de nécrose
    • différencier les lésions d'hyperplasie lobulaire atypique et carcinome lobulaire in situ classique de carcinome lobulaire in situ pléomorphe.
    • hyperplasie lobulaire atypique et carcinome lobulaire in situ doivent être considérés comme des lésions pré-néoplasiques, non malignes; il existe une augmentation significative de risque de carcinome du sein à long terme.
    • le carcinome lobulaire in situ pléomorphe ou avec nécrose est une lésion maligne.
    • pour les néoplasies lobulaires in situ : la terminologie de LIN (1, 2, 3) apparue dans la classification WHO de 2003, peut continuer à être utilisée comme cela est le cas dans beaucoup d'endroits en Europe, et ce malgré sa disparition de la classification WHO de 2012.

• A fournir selon les recommandations du document INCa-SFP
  (fiche compte-rendu anatomo-pathologique) (décembre 2011)

• Informations demandées :
  • indication opératoire
  • antécédents sénologiques
  • localisation de la ou des lésions dans le sein, rayon et distance du mamelon pour chaque lésion (optionnel), schéma (optionnel)
  • présence d'un ou de plusieurs clips métalliques de repérage et leur topographie (optionnel)
  • traitements antérieurs, en particulier néo-adjuvants
  • résultats des examens des prélèvements préopératoires (cytologie, microbiopsie, macrobiopsie)
  • transmission des données radiologiques préopératoires et des données de la radiographie de la pièce
  • orientation tridimensionnelle de la pièce (repères mis en place par le chirurgien)
  • date et heure de l'exérèse de la pièce opératoire*.

* Cette information est essentielle à la traçabilité du prélèvement tissulaire, que celui-ci soit adressé frais ou fixé au laboratoire de pathologie. Il est souhaitable d'adresser au pathologiste la pièce opératoire fraîche, non ouverte. En cas d’impossibilité, il convient de mettre en place un protocole de fixation de la pièce opératoire dans l’environnement proche du bloc opératoire, en concertation avec le pathologiste. Le délai à la fixation ou à la congélation (temps d’ischémie froide) peut avoir un impact sur les résultats des examens moléculaires (d’immunohistochimie, de biochimie ou de biologie moléculaire). A titre d’exemple, il est recommandé que ce délai pour une pièce fraîche n’excède pas 1 heure à température ambiante (environ 20°C) pour les analyses standard, ce temps étant doublé à 4°C. Pour les examens particuliers, le délai requis peut être moindre et il convient alors de se concerter avec le pathologiste. Le formol neutre tamponné (formol à 4 %) est et reste le fixateur recommandé. Un prélèvement destiné à la tumorothèque peut être réalisé (optionnel).

• Ses indications pour typer histologiquement une lésion se sont considérablement réduites depuis la généralisation des microbiopsies. Il peut néanmoins être réalisé avec cet objectif dans quelques cas peu fréquents, après discussion préalable entre le chirurgien et le pathologiste (en rappelant qu'il peut compromettre la fiabilité du diagnostic histologique final par perte ou altération du matériel tissulaire, en particulier en cas de foyer de micro calcifications, de tumeur inférieure à 1 cm, de lésion végétante intra-kystique).
• Il reste utile pour l'appréciation macroscopique de la marge d'exérèse des tumeurs palpables (distance entre la tumeur et les berges chirurgicales) lorsque celle-ci est douteuse chirurgicalement et/ou radiologiquement.

• Données minimales à fournir selon les recommandations du document INCa-SFP
  (fiche compte-rendu anatomo-pathologique) (décembre 2011)
• Précisions et informations complémentaires (non spécifiées dans la fiche INCa) :
  • taille de la pièce (et poids en option)
  • l'inclusion in toto de la pièce opératoire est un standard pour les pièces de moins de 3 cm de grand axe. 
  • nombre, taille et localisation du ou des foyers tumoraux résultant de la confrontation des données macroscopiques et des constatations microscopiques. En cas de foyers multiples, préciser la distance séparant les différentes lésions
  • les différents sous-scores du grading histopronostique SBR-EE en précisant : différenciation, anisocaryose, mitose.
    • le grading peut être complété par l'index mitotique (nombre de mitoses/mm²)
  • présence d'emboles vasculaires lymphatiques strictement péritumoraux, d'emboles dermiques. Concernant les emboles lymphatiques péritumoraux (il s'agit d'emboles sans ambiguïté), en apprécier l'importance de façon semi-quantitative. Proposition de restitution dans le compte-rendu pour les emboles lymphatiques (accord d'expert) :
    • il n'a pas été objectivé d'emboles lymphatiques péritumoraux
    • présence de rares emboles lymphatiques péritumoraux
    • présence de nombreux emboles lymphatiques péritumoraux
  • présence d'un envahissement cutané (dermique ou épidermique avec ulcération)
  • appréciation de la qualité de l'exérèse :
    • préciser si la tumeur infiltrante ou in situ atteint la berge utile (latérale, à contact glandulaire). Les recommandations pour les tumeurs in situ pures n'ont pas été modifiées.
    • localisation et mesure en mm de la distance entre la lésion infiltrante et in situ associée (quand elle est débordante) et la berge* la plus proche
  • en cas d'atteinte des berges d'exérèse ou de la marge de sécurité prédéfinie, l'importance de l'atteinte peut être précisée (front d'extension mesuré en mm)
  • présence de remaniements cicatriciels post-interventionnels (biopsie, mammotome, exérèse), notamment en l'absence d'identification sur la pièce, de la lésion antérieurement diagnostiquée
  • bilan des lésions associées
  • score Ki67 selon les recommandations Ki67-Reco GE : faire le Ki67 sur la pièce opératoire (ou le refaire quand il a déjà été évalué sur la biopsie).

* : on définit trois types de berges : berge profonde avec le fascia, berge superficielle et berge à contact glandulaire.

• D'autres marqueurs peuvent être évalués, notamment dans le cadre d'un essai clinique :
  • les récepteurs aux androgènes et autres marqueurs immunohistochimiques (cytokératines de type basal, EGFR...) pour les tumeurs triples négatives
  • les TILs (lymphocytes infiltrant la tumeur) (Salgado, 2014).

• Données minimales à fournir selon les recommandations du document INCa-SFP
  (fiche compte-rendu anatomopathologique) (décembre 2011)
• Précisions et informations complémentaires en cas de CCIS (Carcinome Canalaire In Situ) ou de CLIS (Carcinome Lobulaire In Situ) pléomorphe (non spécifiées dans la fiche INCa) :
  • présence ou non de nécrose
  • architecture prédominante
  • appréciation de la qualité de l'exérèse : localisation et mesure en mm de la distance entre la lésion in situ et la berge la plus proche
  • en cas d'atteinte des berges d'exérèse ou de la marge de sécurité prédéfinie, l'importance de l'atteinte doit être précisée (front d’extension mesuré en mm)
  • présence de remaniements cicatriciels post-interventionnels (biopsie, mammotome, exérèse)
  • bilan des lésions associées.
     
• Évaluation des marqueurs pronostiques (RE, RP, HER2) : possible a posteriori, uniquement dans le cadre d'un essai clinique.

• Le compte-rendu de l'examen des ganglions lymphatiques doit répondre aux critères de la classification pN (UICC 2017). L'examen histologique des ganglions axillaires s'effectue sur des ganglions inclus in toto (sauf métastase macroscopiquement évidente) à partir de tranches macroscopiquement sériées.
   
• Le compte-rendu précise :
  • le nombre de ganglions métastatiques/nombre de ganglions examinés
  • la taille de la plus grande métastase
  • la présence ou non d'effraction capsulaire. 
     

• Le ganglion sentinelle se définit par un ganglion "chaud" ou bleu.
• Il n'y a pas d’indication de principe à réaliser un examen extemporané du ganglion sentinelle.
• Aucun standard n'est défini à l'heure actuelle quant à la procédure d'examen de ces ganglions en anatomie pathologique.
• En l'absence d'envahissement massif, macroscopiquement visible, l'examen histopathologique des ganglions sentinelles nécessite au minimum :
  • une inclusion en totalité des ganglions après découpe en tranches macroscopiquement sériées de 2 mm d'épaisseur
  • la réalisation de trois niveaux de coupe examinés en coloration standard.
• L'examen immunohistochimique n'est pas réalisé de façon systématique.

• L'importance du grade histopronostique en tant que facteur pronostique important et indépendant dans les cancers du sein n'est plus à démontrer. Le système utilisé est le grade SBR (Scarff-Bloom-Richardson) dans son adaptation par Elston et Elis : système SBR (EE).
• Le grade s'applique à tous les carcinomes infiltrants. Il ne s'applique pas aux carcinomes in situ. En cas de carcinome infiltrant de 1 à 2 mm, les critères du grade sont difficilement évaluables.
• Le grade prend en compte trois critères histologiques, cotés de 1 à 3, décrits dans le tableau ci-dessous :

Grading SBR (Scarff-Bloom-Richardson) modifié par Elston et Ellis

• La connaissance du statut des RH de la tumeur est indispensable dès le diagnostic pour toute tumeur invasive (valeur prédictive de réponse aux traitements anti-hormonaux).
• Il est recommandé de re-biopsier (si possible) les rechutes locales ou à distance et re-déterminer le statut RH.
   
• L'évaluation par IHC est le standard diagnostique.
• La détermination des RH s'effectue à partir des blocs de paraffine et peut être réalisée a posteriori sur du matériel d'archives.
• L'évaluation s'effectue au niveau des structures tumorales invasives pour les deux récepteurs, estrogènes (RE) et progestérone (RP). Les résultats sont exprimés en pourcentage et intensité moyenne de noyaux marqués.
• Un seuil de positivité à usage clinique a été fixé à 10 % de cellules marquées (quelle que soit l'intensité du signal). Ce seuil est discuté par certains (seuil à 1 % en Europe et aux USA).
• Suivre des protocoles techniques validés par CQI (contrôle qualité internes) et EEQ (évaluations externes de la qualité) par un organisme de comparaison inter-laboratoires (ex : AFAQAP).
• La base nationale pour RH ou RE/RP est à renseigner : HERFrance (http://www.herfrance.afaqap.org).
   
• L'évaluation des récepteurs d'androgènes dans les tumeurs triple négatives n'est pas systématique, plutôt réservée aux essais cliniques.

(Penault-Llorca, 2014 ; MacGrogan, 2014)

• La connaissance du statut HER2 de la tumeur infiltrante est indispensable dès le diagnostic pour établir le plan thérapeutique de la patiente.
• Il est recommandé de re-biopsier (si possible) les rechutes locales ou à distance et re-déterminer le statut HER2.
• La détermination de HER2 s'effectue à partir des blocs de paraffine et peut être réalisée a posteriori sur du matériel d'archives.

• Il est souhaitable de re-tester HER2 sur la pièce opératoire :
  • si le premier examen sur la microbiopsie était positif en cas de carcinome de grade I et RE+ et RP+ [canalaire NOS, lobulaire, tubuleux (≥ 90 % c.), mucineux (≥ 90 % c.), cribriforme (≥ 90 % c.), adénoïde kystique (≥ 90 % c.) et ± carcinomes secrétants].
  • si le premier examen sur la microbiopsie était négatif dans les circonstances suivantes :
    • tumeur de grade III
    • tumeur peu cellulaire
    • pièce chirurgicale avec un contingent de haut grade non représenté sur la biopsie
    • résultat sur la biopsie ambigu pour IHC et HIS
    • doute sur la représentativité et/ou la qualité de la biopsie.

• Le seul fixateur recommandé est le formol neutre tamponné à 4 %.
   
• La méthode immunohistochimique (IHC) est considérée comme la première option pour l'évaluation du statut HER2.
• Recommandations pour la détermination du statut HER2 par IHC :
  • suivre les recommandations des tests standardisés commercialisés et utiliser des automates
  • calibrer sa technique selon les recommandations publiées
  • fixer pendant 6 à 72 h (selon les recommandations de l'ASCO)
  • suivre des protocoles techniques validés par CQI (contrôle qualité internes) et EEQ (évaluations externes de la qualité) par un organisme de comparaison inter-laboratoires (ex : AFAQAP)
  • renseigner la base nationale HER2 : HERFrance (http://www.herfrance.afaqap.org).

• L'activité proliférative témoigne de la cinétique tumorale. Elle a une valeur prédictive de la réponse immédiate à une chimiothérapie.
• Elle repose sur le dénombrement des mitoses en HE/HES ou des techniques immunohistochimiques (Ki67 étant le plus utilisé).
   
• Le dénombrement des mitoses nécessite l'analyse de 10 champs consécutifs dans la zone la plus mitotique de la lésion repérée au faible grossissement.
• Le résultat est exprimé en nombre de mitoses pour 10 champs à l'objectif x40 (grossissement x400) (se référer à des abaques de seuils selon le diamètre de l'objectif) ou par surface (mm²).
   
• Ki67 : la protéine est exprimée dans le noyau au cours des différentes phases du cycle cellulaire (G1, S, G2 et M). Ki67 permet de repérer les cellules non quiescentes inscrites dans le cycle de prolifération. Les techniques IHC de révélation du signal demandent à être régulièrement évaluées par des contrôles qualité internes et externes. Le résultat (score) est exprimé en pourcentage de cellules infiltrantes marquées.
  • Le Ki67 peut être réalisé dès la microbiopsie, mais, compte-tenu de son caractère hétérogène, il doit être quasi-systématiquement réalisé sur les pièces opératoire.
  • Il est proposé d’utiliser dans ce référentiel, les seuils de 10 et 30 % (il s’agit de scores moyens, et non de scores limités aux hot-spots) pour les indications de chimiothérapie selon les recommandations Ki67-RecoGE (validées lors du séminaire interrégional de prise en charge du cancer du sein du 11 avril 2014).
  • Standardisation des examens
    • Seuils : utiliser 2 seuils pour l’index moyen : 10 % et 30 %.
    • Technique : suivre des protocoles techniques validés par CQI (contrôles qualités internes) et EEQ (évaluations externes de la qualité) par un organisme de comparaison inter-laboratoires (ex. AFAQAP).
    • Lecture du signal
      • Prendre en compte toutes les intensités de marquage.
      • Ne pas se focaliser sur les hot spots (foyers de petite taille).
      • Apprécier le marquage par eyeballing (appréciation appuyée à l’œil) ou par comptage manuel (au microscope ou sur écran).
    • En cas d’hétérogénéité tumorale (par plages)
      • Sectoriser la tumeur en 2 ou 3 surfaces maximum de niveaux d’index différents au faible grossissement et apprécier la part occupée par chaque surface.
      • Établir chaque index sur 1 champ représentatif, au x400.
      • Prendre en compte le différentiel de la densité cellulaire de chaque plage (sachant qu’1 champ au x400 d’une tumeur modérément cellulaire comporte environ 500 à 700 cellules tumorales).
      • Signaler la présence d’une zone occupant plus de 30 % de la surface tumorale et à index >30 % pour les tumeurs dont l’index Ki67 moyen se situe dans la zone grise (tranche 11 à 30 %).
         
  • Un outil Web Ki67-RecoGE (AFAQAP) permet de déterminer l'index Ki67, en cas de marquage tumoral hétérogène par plages :
    https://www.afaqap.fr/index-ki67

(INCa, 2013)

• uPA et son inhibiteur PAI-1 sont des enzymes protéolytiques du stroma tumoral mesurables par technique Elisa sur des préparations cytosoliques à partir d'échantillons de tumeur mammaire rapidement congelés.
• C'est un marqueur pronostique validé, de niveau LOE IA pour les carcinomes infiltrants N0, permettant d'affiner les indications de chimiothérapie. Son utilisation est cependant tributaire de contraintes techniques et organisationnelles impliquant une synergie entre radiologues, chirurgiens et pathologistes pour une bonne gestion des conditions pré-analytiques.

• La réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante est évaluée d'une part cliniquement et radiologiquement, d'autre part par l'analyse macroscopique et microscopique de la pièce opératoire.
   
• L'évaluation de la réponse thérapeutique par le pathologiste est essentielle. Elle détermine le choix des traitements mis en place après la chirurgie et intervient dans le pronostic de la maladie.
   
• La prise en charge par les pathologistes des pièces opératoires mammaires après chimiothérapie nécessite une bonne coordination multidisciplinaire avec les chirurgiens, radiologues et oncologues.
   
• Il existe des recommandations internationales pour la standardisation du rapport pathologique de la maladie résiduelle après traitement néo-adjuvant (Provenzano, 2015).

• La conclusion anatomo-pathologique après chimiothérapie néo-adjuvante fait apparaître les points suivants :
  • PcR ou maladie résiduelle avec la taille totale du reliquat tumoral en 2D et l’évaluation de la cellularité tumorale
  • type de carcinome
  • présence ou absence de carcinome in situ
  • présence ou absence d’emboles tumoraux
  • évaluation du statut ganglionnaire avec le nombre de ganglions envahis / nombre total de ganglions examinés, présence ou absence de remaniement post-chimiothérapeutique (la présence de cellules carcinomateuses isolées (ypN0i+) n'est pas considérée comme PcR)
  • AJCC/UICC ypT et ypN sur le foyer de carcinome invasif (le plus grand). Si la tumeur est multifocale, procéder à la mesure et la description des autres foyers
  • évaluation de la maladie résiduelle (réponse post-chimiothérapeutique) tumorale et ganglionnaire selon une classification reconnue : RBCB (l'utilisation du RBCB permet une standardisation optimale des résultats histopathologiques) ou Chevallier ou Sataloff.
• En pratique, il y a un intérêt à refaire les RH sur résidus tumoraux, si la tumeur était RH- sur la microbiopsie. Le statut HER2 peut, s'il était négatif et en cas de mauvaise réponse, être réévalué sur la pièce opératoire.

(cT pour une classification clinique ou radiologique, pT pour une classification anatomo-pathologique)

(détectées à l'examen clinique ou radiologique)

1. ↑ ^1,0, ^1,1 et ^1,2 : Cliniquement détectable signifie : détecté par un examen clinique ou par l'imagerie (lymphoscintigraphie exclue) et présentant des caractéristiques hautement suspectes de malignité, ou suspicion histopathologique de macrométastase fondée sur l'analyse cytologique d'un prélèvement par cytoponction. La confirmation par cytoponction sans biopsie exérèse d'une maladie métastatique cliniquement détectable est désignée par le sigle (f), comme par exemple cN3(f).
   
   En l'absence d'attribution du pT, l'exérèse biopsie d'un ganglion ou le prélèvement d'un ganglion sentinelle sont classés selon la classification clinique N, par exemple : cN1. Lors de l'exérèse biopsie d'un ganglion ou du prélèvement d'un ganglion sentinelle, la classification histopathologique (pN) n'est utilisée que si le statut pT a pu être attribué.

• La catégorie M1 peut être subdivisée selon les rubriques suivantes :
  • Pulmonaire PULM
  • Osseuse OSS
  • Hépatique HEP
  • Surrénalienne ADR
  • Cérébrale BRA
  • Médullaire MAR
  • Pleurale PLE
  • Péritonéale PER
  • Cutanée SKI
  • Lymphatiques (ganglions) LYM
  • Autres OTH

• La classification histopathologique exige la vérification de l'absence de tumeur perceptible en limite d'exérèse. Pour un cas donné, la classification pT n'est possible que si l'éventuelle invasion sur un bord de la pièce opératoire n'est que microscopique.
• Les catégories pT correspondent aux catégories T.

Notes :

• Pour la classification pT, la taille de la tumeur est fondée sur la mesure de la composante invasive. S'il y a un important contingent d'in situ (de 4 cm par exemple), et une petite composante invasive (de 0,5 cm par exemple), la tumeur sera codée pT1a.
• Carcinome plurifocal : faire l'addition (selon le schéma) de la taille des foyers tumoraux macroscopiquement étroitement séparés (<5 mm) ou microscopiquement séparés par une composante carcinomateuse in situ et considérés comme une seule tumeur, si le complexe tumoral correspond à un foyer en examen clinique et surtout en imagerie.

• Carcinome pluricentrique : pour plusieurs carcinomes distants et/ou dans différents quadrants, la taille tumorale de la plus grande tumeur est reportée comme pT.

• Cette classification intègre la technique du ganglion sentinelle (Cf. aussi le chapitre "Chirurgie" et "Anatomo-pathologie") et la découverte des micrométastases.
   

• La classification histopathologique exige la résection et l'examen au minimum des ganglions axillaires inférieurs (niveau I) (jusqu'au bord externe du muscle petit pectoral). Une telle exérèse comporte habituellement au moins 6 ganglions lymphatiques.
• Si les ganglions régionaux sont négatifs mais que le nombre habituellement examiné n'est pas atteint, la tumeur est classée comme pN0.
• La présence de cellules carcinomateuses isolées après chimiothérapie néo-adjuvante (ypN0i+) n’est pas considérée comme PcR.

1. ↑ ^1,0, ^1,1, ^1,2 et ^1,3  : T1 inclut T1mi

• Mammectomie totale emportant la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM).
• La préservation de l’étui cutané, si envisagée, doit également faire l’objet d’une discussion en RCP préopératoire (qu’elle soit seule, associée à la mise en place d’une prothèse rétro pectorale ou dans le cadre d’une inversion des séquences thérapeutiques). Elle n’est pas envisageable en cas de néoplasie inflammatoire initiale, d’atteinte cutanée ou de lésion trop proche de la peau.
• La conservation de la plaque aréolo-mammelonaire n’est pas recommandée en dehors d’essai thérapeutique.

• Une mastectomie partielle emporte la tumeur en totalité avec des berges macroscopiquement saines, et le cas échéant des recoupes tissulaires en berges utiles. L'exérèse est effectuée sur toute l'épaisseur du tissu mammaire jusqu'au plan musculaire. Pièce orientée dans l'espace (fils, clips et/ou schéma), non morcelée. En cas de lésion infraclinique, nécessité de contrôler la qualité de la chirurgie par un examen radiologique peropératoire (à joindre au dossier).
   
• La mastectomie partielle doit permettre un contrôle local satisfaisant pour un résultat esthétique correct :
  • l’objectif à atteindre est une berge non envahie pour l’infiltrant.
  • pour l’in situ sans lésion infiltrante, une marge supérieure ou égale à 2 mm est recommandée.
  • cas particulier de l’in situ associé à une lésion infiltrante :
    • en cas de chirurgie première : il n’y a pas d’indication de reprise systématique si la marge de l’in situ est inférieure à 2 mm. On peut se contenter de l’absence d’encre sur la berge. Le pathologiste doit avoir un regard critique et éclairé sur l’état des berges. Si l’in situ est « proche » d’une berge sur plusieurs niveaux de coupe, il faut proposer une ré-excision.
    • en cas de chirurgie après chimiothérapie néo-adjuvante : une marge supérieure ou égale à 2 mm reste recommandée pour l’in situ
  • les décisions de reprise chirurgicale seront discutées en RCP.
     
• En cas de chirurgie conservatrice, les techniques d'oncoplastie peuvent être proposées afin d'atténuer les séquelles esthétiques.
• La mise en place des clips sur le site tumoral opératoire est recommandée (en particulier pour la radiothérapie).
• En ce qui concerne la plaque aréolo-mamelonnaire, elle peut être préservée sous réserve que l'exérèse puisse être in sano.

• Pilewskie M, Morrow M,
  Margins in breast cancer: How much is enough?
  Cancer. 2018 124:1335-134
   
• Tadros AB, Smith BD, Shen Y, Lin H et al.
  Ductal Carcinoma In Situ and Margins<2 mm: Contemporary Outcomes With Breast Conservation.
  Ann Surg. 2019 ;269:150-157
   
• SSO/ASTRO/ASCO Consensus Guideline on Margins for Breast Conserving Surgery (BCS) with Whole Breast Irradiation in Ductal Carcinoma in Situ
  Septembre 2016

• Tumeur opérable d'emblée par chirurgie conservatrice : tumeur permettant une exérèse complète avec résultat esthétique satisfaisant et des marges histologiques saines et suffisantes.

• La technique du ganglion sentinelle (GS) constitue aujourd'hui la technique de référence pour l'exploration axillaire dans les cancers du sein unifocaux ou plurifocaux T1/T2-N0 sans atteinte ganglionnaire clinique et échographique (Vincent, 2017).
• Elle doit être réalisée par une équipe entraînée (chirurgien, médecin nucléaire, anatomopathologiste) ayant rédigé des procédures chirurgicales, anatomo-pathologiques et isotopiques communes.

• Actuellement la détection isotopique constitue la méthode de référence. Elle peut être associée à une seconde méthode, telle que la méthode colorimétrique.
  • Site d'injection : l'injection péri-aréolaire est recommandée.
  • Technique colorimétrique : même s'il existe un risque allergique lié au bleu patenté, il n'y a pas d'argument actuel pour changer de colorant.
    Cf. Résumé des Caractéristiques du Produit. L'utilisation de la technique colorimétrique seule n'est pas recommandée.
  • Technique isotopique : la lymphoscintigraphie préopératoire dresse une cartographie qui peut faciliter l’exécution du geste d’adénectomie sélective (nombre de GS - localisation dans le creux axillaire - mise en évidence de GS extra-axillaire). En cas de lymphoscintigraphie blanche, la double détection est recommandée.

  • Vert d’indocyanine et Sentimag : ils peuvent être utilisés par des équipes entrainées.

  • Anatomie pathologique : l'examen extemporané n'est plus recommandé, compte tenu de la diminution des indications de curage axillaire en cas de GS positif.
  • Palpation peropératoire : lors de la réalisation du prélèvement du GS, le creux axillaire doit être palpé et tout ganglion suspect dur non sentinelle doit être prélevé.

• Joost J Pouw, Maarten R Grootendorst, Roland Bezooijen, Caroline A H Klazen et al.
  Pre-operative sentinel lymph node localization in breast cancer with superparamagnetic iron oxide MRI: the SentiMAG Multicentre Trial imaging subprotocol
  Br J Radiol. 2015;88:20150634
   
• Lanitis S, Filippakis G, Sidhu V, Al Mufti R et al.
  Atypical anaphylactic reaction to Patent Blue during sentinel lymph node biopsy for breast cancer
  Ann R Coll Surg Engl. 2008 ;90:338-9.
   
• Vincent L, Margueritte F, Uzan J, Owen C et al.
  Review of national and international guidelines for sentinel lymph node biopsy and complementary axillary dissection in breast cancer
  Bull Cancer. 2017 ;104:356-362. 
   
• Xiong L, Gazyakan E, Yang W, Engel H et al. 
  Hirche CIndocyanine green fluorescence-guided sentinel node biopsy: a meta-analysis on detection rate and diagnostic performance.
  Eur J Surg Oncol. 2014 Jul;40:843-9

• L'abstention ou la décision de curage devra être validée en RCP et modulée en fonction de l'impact des informations pouvant être apportées par le curage sur les indications des traitements adjuvants. 
   
• En cas de cellules isolées pN0(i+) : pas de curage systématique.
   
• En cas de traitement conservateur avec radiothérapie du sein : une abstention du curage axillaire complémentaire est recommandée : 
  • ≤ 2 ganglion sentinelle macro- ou micrométastatiques
    et pas de rupture capsulaire
    et traitement adjuvant systémique (chimiothérapie et/ou hormonothérapie).
     
• En cas de mastectomie : 2 situations en fonction d'une indication ou non de radiothérapie :
  • il y a indication de radiothérapie (en particulier en cas de macrométastase) : une abstention de curage axillaire complémentaire est possible si :
    • ≤ 2 ganglions sentinelles macro- ou micro-métastatiques et pas de rupture capsulaire et traitement adjuvant systémique (chimiothérapie et/ou hormonothérapie).
    • les informations obtenues par un curage axillaire complémentaire ne modifieraient pas les indications de traitements adjuvants.
       
  • il n'y a pas d'indication de radiothérapie (en particulier en cas de micrométastase), l'information obtenue par un curage axillaire complémentaire peut modifier l'indication de traitement adjuvant, en particulier en cas de macrométastase d'un ganglion du curage qui conduit à une indication de radiothérapie. Dans ce contexte, un curage axillaire complémentaire reste aujourd'hui la règle, mais l'abstention peut se discuter si :
    • ≤ 2 ganglions sentinelles micrométastatiques et pas de rupture capsulaire et traitement adjuvant systémique (chimiothérapie et/ou hormonothérapie).

• Le creux axillaire doit être surveillé avec la même périodicité que le sein.

• Recommandations des sociétés savantes :
   
  • Curigliano G, Burstein HJ, P Winer E, Gnant M et al.
    De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017
    Ann Oncol. 2017 ;28:1700-1712.
     
  • Goetz MP, Gradishar WJ, Anderson BO, Abraham J et al.
    Breast Cancer, Version 3.2018: Featured Updates to the NCCN Guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network.
    J Natl Compr Canc Netw. 2018 ;16:1362-1389
     
  • Lyman GH, Somerfield MR, Bosserman LD, Perkins CL et al.
    Sentinel Lymph Node Biopsy for Patients With Early-Stage Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update.
    J Clin Oncol. 2017 ;35:561-56
     
• Abstention du curage axillaire après GS positif : 
   
  • Galimberti V, Cole BF, Viale G, Veronesi P et al.
    Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with breast cancer and sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): 10-year follow-up of a randomised, controlled phase 3 trial.
    Lancet Oncol. 2018 Oct;19:1385-1393
     
  • Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, Beitsch PD et al.
    Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial.
    JAMA. 2011;305:569-75.
     
  • Giuliano AE, Ballman KV, McCall L, Beitsch PD et al.
    Effect of Axillary Dissection vs No Axillary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis: The ACOSOG Z0011 (Alliance) Randomized Clinical Trial.
    JAMA. 2017 Sep 12;318:918-926
     
  • Li CZ, Zhang P, Li RW, Wu CT et al.
    Axillary lymph node dissection versus sentinel lymph node biopsy alone for early breast cancer with sentinel node metastasis: A meta-analysis.
    Eur J Surg Oncol. 2015 Aug;41:958-66
     
• Ganglion sentinelle avant/après chimiothérapie néoadjuvante : 
   
  • Boileau JF, Poirier B, Basik M, Holloway CM et al.
    Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: the SN FNAC study.
    J Clin Oncol. 2015 ;33:258-64.
     
  • Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, Ahrendt GM et al.
    Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. 
    JAMA. 2013;310:1455-61.
     
  • Classe JM, Bordes V, Campion L, Mignotte H et al.
    Sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy for advanced breast cancer: results of Ganglion Sentinelle et Chimiotherapie Neoadjuvante, a French prospective multicentric study.
    J Clin Oncol. 2009;27:726-32
     
  • Fu JF, Chen HL, Yang J, Yi CH et al.
    Feasibility and accuracy of sentinel lymph node biopsy in clinically node-positive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy: a meta-analysis. 
    PLoS One. 2014 ;9:e105316.
     
  • Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, Fleige B et al.
    Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study.
    Lancet Oncol. 2013 ;14:609-18.

• La mastectomie totale suivie de RMI peut être une alternative à un traitement conservateur dans le but d'éviter une irradiation locorégionale (en l'absence d'atteinte ganglionnaire). Elle doit être discutée en RCP pré-thérapeutique.
   
• Les indications idéales et non exclusives sont :
  • mastectomie prophylactique
  • carcinome in situ étendu ± microinfiltrant
  • récidive suite à un premier traitement conservateur
  • traitement conservateur d'un carcinome canalaire infiltrant dont les berges contiennent du carcinome in situ, la RMI intervenant alors à la fin de la séquence de chimioradiothérapie (mastectomie dite "de clôture").
    Pour ces indications idéales, la RMI doit systématiquement faire partie de l'information donnée aux patientes lors de la consultation d'annonce.

• La mammectomie est totale avec ou sans préservation de l'étui cutané mais avec ablation de la plaque aérolo-mamelonnaire (PAM) en cas de carcinome mammaire. Cependant, en cas de mastectomie prophylactique, la conservation de la PAM peut se discuter.
• En cas de carcinome mammaire, la préservation de la PAM peut se discuter dans les cas suivant (Cf. liste des essais cliniques : MAPAM en cours) :
  • T<3 cm
  • + de 2 cm de la PAM
  • N-
  • biopsies négatives
  • pas d’atteinte cutanée
  • IRM (pour confirmer la non atteinte de la PAM)
  • Contre-indications :
    • tumeurs distantes de <2 cm PAM
    • microcalcifications sous aérolaires
    • rétraction mamelonnaire
    • berge positive.
       
• Le taux de satisfaction des patientes (plan psychosocial et sexuel) (Metcalife, 2015 ; Wei, 2016) est amélioré par la préservation de la PAM mais celle-ci augmente le risque de problème de cicatrisation.
• Une radiothérapie postopératoire prévisible n'est pas une contre-indication absolue à la RMI (mais peut en altérer le résultat, quelle que soit la technique de reconstruction).
• La RMI peut faire appel aux techniques de reconstruction avec prothèses (prothèse définitive ou d'expansion) ou aux techniques autologues.

• En cas de mise en place d'une prothèse d'expansion, un dégonflement de la prothèse avant l'irradiation selon une séquence précise  (dégonflement de la prothèse d'expansion 3 semaines avant la radiothérapie et regonflage 3 semaines après la fin de la radiothérapie) peut être proposée (Kronowitz, 2011) . En cas d'irradiation de prothèse définitive ou d'expansion, la patiente doit être informée de l'altération de la qualité de la reconstruction et de l'augmentation de risque de complication (coques en particulier).

• La patiente doit être bien informée en préopératoire des bénéfices attendus de la RMI (réduction du nombre d'intervention, présence d'un sein au réveil) mais également de la possibilité d'une asymétrie et de la possibilité de retouches. Des attentes irréalistes de la part des patientes peuvent contre-indiquer la RMI.
• La RMI présente un risque de complication supérieur à celui de la reconstruction mammaire différée (RMD). Néanmoins, les bénéfices de la RMI par rapport à la RMD sont tels que l'augmentation du risque de complication ne justifie pas de proposer systématiquement une RMD.

• Mutation délétère de BRCA (BRCA+) : demande de chirurgie prophylactique bilatérale
  • Une chirurgie prophylactique peut être proposée. Son bénéfice est maximal si elle est réalisée avant 40 ans. Son indication doit être validée dans le cadre d’une RCP. Dans la formulation de sa demande et dans sa décision finale, la femme doit être accompagnée par une équipe pluridisciplinaire incluant :
    • oncogénéticien
    • psychologue
    • chirurgien.
  • La patiente doit bénéficier d'un temps de réflexion.
  • Une mastectomie prophylactique n’exclut pas une surveillance clinique et/ou par imagerie (à discuter en fonction du type de chirurgie et de reconstruction).
     
• BRCA non informatif (BRCA-) : demande de chirurgie prophylactique bilatérale
  • Dans une famille non informative, la surveillance proposée dépend du risque de cancer qui est évalué par le logiciel de calcul de risque (Boadicea). Le calcul sera effectué dans le cadre des consultations de génétique oncologique.
  • Pour une femme apparentée à une femme atteinte dont le risque cumulé entre 20 et 80 ans est ≥ 20 %, ou porteuse d’un variant de signification inconnue, la surveillance par imagerie proposée sera identique à celle des porteuses de mutation. Une chirurgie prophylactique mammaire peut être discutée si le risque est >30 %.
  • Si son risque est intermédiaire (supérieur à 15 % et inférieur à 20 %), la prise en charge pourra être discutée avec les équipes référentes.

• Mutation délétère de BRCA (BRCA+) : demande de mastectomie prophylactique controlatérale
  • La RCP peut statuer sur cette demande en tenant compte :
    • de la demande de la patiente
    • de l’état psychologique de la patiente (la RCP pouvant s’appuyer sur une consultation spécifique en psycho-oncologie)
    • du risque de contrôlatéralité de 20 à 42 % à 10 ans (Metcalfe, 2011 ; Bordeleau, 2010 ; Metcalfe, 2014) chez ces patientes par rapport à la population générale
    • des difficultés rencontrées au cours de la surveillance par IRM chez ces patientes (l’IRM est moins performante pour les patientes BRCA1 (Rijnsburger, 2010) avec 56 % des tumeurs >1 cm, 20 % N+ et 76 RH+ dans une série de 802 femmes mutées BRCA1 (Moller, 2013))
    • du bénéfice que semble apporter ce geste sur la survie globale à 10 ans (Heemskerk-Gerritsen, 2015)
  • Le temps thérapeutique doit être privilégié au temps prophylactique si possible, ce dernier ne devant pas retarder la prise en charge de la maladie.

• BRCA non informatif : demande de mastectomie prophylactique controlatérale
  • Dans ce cas, le taux de récidive controlatérale est évalué à 6 % en 10 ans (Metcalfe, 2004). Ce taux, doit être rapporté au risque de complications d’une mastectomie avec reconstruction immédiate (Oger, 2014). De plus, la mastectomie controlatérale ne semble pas impacter positivement la survie de ces patientes à 10 ans (Wong, 2016).
  • La RCP peut évaluer la pertinence de la demande, en particulier :
    • le caractère anxiogène d’une surveillance annuelle
    • son retentissement sur la qualité de vie
    • la nécessité d’une chirurgie de symétrisation dans le cadre d’une reconstruction mammaire
      doivent être pris en considération.

• Bordeleau L, Panchal S, Goodwin P.
  Prognosis of BRCA-associated breast cancer: a summary of evidence.
  Breast Cancer Res Treat. 2010 ;119:13-24.

• Heemskerk-Gerritsen BA, Rookus MA, Aalfs CM, Ausems MG et al.
  Improved overall survival after contralateral risk-reducing mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers with a history of unilateral breast cancer: a prospective analysis.
  Int J Cancer. 2015 ;136:668-77

• Institut National du Cancer.
  Recommandations professionnelles.
  Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique - Cancer du sein. Août 2009.

• Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P, Tung N et al.
  Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.
  J Clin Oncol. 2004;22:2328-35.

• Metcalfe K, Gershman S, Lynch HT, Ghadirian P et al.
  Predictors of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.
  Br J Cancer. 2011;104:1384-92.

• Metcalfe K, Gershman S, Ghadirian P, Lynch HT et al.
  Contralateral mastectomy and survival after breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations: retrospective analysis.
  BMJ. 2014;348:g226.

• Metcalfe KA, Kim-Sing C, Ghadirian P, Sun P et al.
  Health care provider recommendations for reducing cancer risks among women with a BRCA1 or BRCA2 mutation.
  Clin Genet. 2014 ;85:21-30.

• Møller P1, Stormorken A, Jonsrud C, Holmen MM et al.
  Survival of patients with BRCA1-associated breast cancer diagnosed in an MRI-based surveillance program.
  Breast Cancer Res Treat. 2013 ;139:155-61

• Oger AS, Classe JM, Ingster O, Morin-Meschin ME et al.
  Prophylactic surgery in patients mutated BRCA or high risk: retrospective study of 61 patients in the ICO.
  Ann Chir Plast Esthet. 2015 ;60:19-25.

• Rijnsburger AJ1, Obdeijn IM, Kaas R, Tilanus-Linthorst MM et al.
  BRCA1-associated breast cancers present differently from BRCA2-associated and familial cases: long-term follow-up of the Dutch MRISC Screening Study.
  J Clin Oncol. 2010 ;28:5265-73

• Wong SM, Freedman RA, Sagara Y, Aydogan F et al.
  Growing Use of Contralateral Prophylactic Mastectomy Despite no Improvement in Long-term Survival for Invasive Breast Cancer.
  Ann Surg. 2017 ;265:581-589

• L’irradiation du sein est systématique en postopératoire : 
  • 50 Gy/25 fractions ou radiothérapie hypofractionnée : schémas canadien ou anglais :
    • 42,4 Gy/16 fr en 22 jours (Whelan, 2010)
    • 41,6 Gy/13 fr en 5 semaines (START A, Bentzen, 2008)
    • 40 Gy/15 fr en 3 semaines (START B, Bentzen, 2008).
  • + surimpression dans le lit tumoral : 16 Gy (équivalent) par photons ou électrons, en séquentiel ou concomitant
    (Renoult, 2014 ; Bartelink, 2015).
  • Option : pas de surimpression, à discuter si patiente >60-70 ans, marges saines, T1, RH+, grade 1 ou 2.
     

• La mise en place de clips dans le lit tumoral avant remodelage du sein est recommandée.
• Le chirurgien doit préciser dans le compte-rendu opératoire la position et le nombre de clips.
• La cicatrice cutanée opératoire peut ne pas être incluse en totalité dans la surimpression, sauf dans certaines circonstances, comme la présence d'un envahissement cutané ou de lymphangite.
   
• Irradiation partielle du sein : Cf. Cas particuliers.

• Indications :
  • en cas d'envahissement ganglionnaire macro N+, l'irradiation de la paroi thoracique est systématique
  • pour les pN- elle est proposée :
    • si T >5 cm (pT3)
    • si envahissement musculaire ou cutané (pT4)
    • si la taille de la tumeur interne est 2 cm <T ≤ 5 cm (pT2) et ayant au moins 1 facteur de risque supplémentaire
      (âge <40 ans ou grade 3 ou présence d'emboles lymphatiques et/ou vasculaires ou tumeur triple négative)
    • pas d'indication pour les tumeurs de moins de 2 cm
    • discussion en RCP en cas de multicentricité diffuse ou en cas de surexpression d'HER2
  • pour les microN+ : l'irradiation de paroi sera associée à l'irradiation des aires ganglionnaires quand celle-ci est décidée (Cf. Aires ganglionnaires)
• Dose :
  • 50 Gy équivalent
  • 1,8 à 2 Gy par séance, 5 séances par semaine
  • photons et/ou électrons
  • un schéma hypofractionné est possible pour irradier la paroi seule.

• 45 à 50 Gy équivalent.
• Une dosimétrie optimisée est indispensable afin de minimiser la dose à l'aire cardiaque et éviter ainsi la toxicité cardiaque à long terme (observée dans plusieurs études anciennes avec des techniques plus forcément utilisées aujourd'hui).
   
• Les indications d'irradiation de la CMI restent débattues depuis de nombreuses années. Trois essais randomisés (français, de l'EORTC et canadien) et 1 étude prospective danoise ont tenté de répondre à cette question. Les critères d'inclusion étaient différents dans les 4 études. (Hennequin, 2013 ; Whelan, 2015 ; Poortmans, 2015 ; Thorsen, 2016).
  Pour plus d'informations sur ces études, cliquer ici.
   
• Selon les recommandations proposées par le RECORAD, une stratification en groupes prédictifs peut être utilisée pour faire le choix de l'irradiation de la chaine mammaire interne (inspiré de Hennequin, 2016).

• L’augmentation du risque d’événement cardio-vasculaire grave après l’irradiation du cœur pour un cancer mammaire est plus important chez les patientes ayant des antécédents cardio-vasculaires (Darby, 2013).
• Afin d’estimer le risque de base d’événement cardio-vasculaire, il est proposé d’utiliser le « Reynolds Risk Score » (Ridker, 2007).
• La toxicité possible de l’irradiation est nettement augmentée chez les patientes fumeuses (Darby, 2015 ; Taylor, 2017).

• 45 à 50 Gy.
• Mixage photons et électrons ou photons seuls.
• Champ plus ou moins large selon qu'on inclut ou pas le 3^ème étage de Berg (région sous-claviculaire/apex de l'aisselle) en fonction de l'atteinte ganglionnaire axillaire (et/ou du nombre de ganglions prélevés).
• Le faisceau peut être incliné de 10° pour éviter la moelle épinière et l'œsophage.

• Indications : 
  • pN1 (pN+ macrométastase)
  • pNmic
    • si T interne
    • si T externe et présence d'au moins 1 facteur de risque :
      • âge <40 ans
      • grade 3
      • présence d'emboles lymphatiques et/ou vasculaires
      • tumeur triple négative
    • en tenant compte du ratio GS+/GS prélevés.
  • pN- et tumeur interne : uniquement si pT >2 cm et au moins un des critères suivants sont présents :
    • âge <40 ans
    • grade 3
    • présence d'emboles lymphatiques et/ou vasculaires
    • tumeur triple négative
    • multicentricité : à discuter au cas par cas.
  • pN- et tumeur externe :
    • ​​​​​​​indiqué pour les T3 et les T4
    • à discuter pour les T1/T2 si multiples facteurs de risques :
      • âge <40 ans
      • grade 3
      • présence d'emboles lymphatiques ou vasculaires
      • tumeur triple négative
      • multicentricité.

• 50 Gy équivalent, photons.
• Indications à discuter en RCP en cas d'absence de curage, de curage insuffisant ou d'envahissement massif de l'aisselle.
   
• En cas de ganglion sentinelle positif, possibilité de ne pas faire de curage complémentaire au profit d'une irradiation (essai AMAROS : Donker, 2013).

• pN1 et pas de curage : selon l'essai AMAROS (Donker, 2014 + actualisation), la radiothérapie axillaire peut se substituer au curage chez certaines patientes (critères : pT1, pT2, pN1). Il y a moins de risque de lymphœdème après irradiation axillaire que curage.

• pNmic et pas de curage : l'irradiation axillaire peut se discuter pour les tumeurs agressives sur le plan biologique (triple négative, HER2 surexprimé, de grade 3, en présence d'emboles lymphatiques et/ou vasculaires).
   
• La toxicité tardive de la radiothérapie axillaire est marquée par le lymphœdème du membre supérieur, mais également par la diminution des amplitudes articulaires et des arthralgies.
• Nécessité d'utiliser une technique adaptée à une couverture optimale des volumes et de cacher la tête humérale.

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