Sommaire
Collaborateurs
Coordonnateurs régionaux
BACHELLIER Philippe
HU de Strasbourg (67)
AYAV Ahmet
CHRU de Nancy (54)
CONROY Thierry
Institut de Cancérologie de Lorraine (54)
Rédacteurs
ARSENA Thierry
Centre d'Imagerie J. Callot (54)
AVEROUS Gerlinde
HU de Strasbourg (67)
DAVID Patrice
Hôpitaux Civils de Colmar (68)
ELIAS Bachir
(57)
LAMBERT Aurélien
Institut de Cancérologie de Lorraine (54)
LAURENT Valérie
CHRU de Nancy (54)
LOPEZ Anthony
CHRU de Nancy (54)
MULLER Marie
CHRU de Nancy (54)
PIARDI Tullio
CHU de Reims (51)
Cette référence de bonnes pratiques cliniques, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaborée par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels de santé des réseaux régionaux de cancérologie de Bourgogne-Franche-Comté (OncoBFC) et du Grand Est (NEON), en tenant compte des recommandations et règlementations nationales, conformément aux données acquises de la science au 19 janvier 2022.
- Cette référence propose la démarche diagnostique et thérapeutique devant une tumeur exocrine maligne du pancréas.
- Les tumeurs endocrines malignes, les tumeurs kystiques du pancréas et les cholangiocarcinomes de la voie biliaire principale du pancréas font l'objet de références distinctes.
- Les dossiers de tumeurs non métastatiques résécables doivent être impérativement discutés en RCP spécialisée comportant toujours un radiologue et un chirurgien hépatobiliaire.
-
Les dossiers de tumeurs borderline et de tumeurs localement avancées non métastatiques doivent être évalués en RCP de recours, comportant un radiologue et un chirurgien pancréatique ayant une expertise en reconstruction vasculaire.
- Ce chapitre est traité dans la référence sur les tumeurs kystiques du pancréas.
Diagnostic
Annonce
du
diagnostic
RCP
Médecin traitant
Bilan
Adressage
Patient lui-même
Entrée
dans
le parcours
de
soins
Prise en charge
programmée
Préparation de la consultation
et récupération des examens disponibles.
Programmer les rendez-vous manquants
Programmer les rendez-vous manquants
Prise de RDV
secrétariats de consultation de chirurgie,
secrétariats de consultation de chirurgie,
gastroentérologie ou oncologie
ou soins de support,
RDV donné sous 3 jours maximum *
Imagerie <8 jours.
Relecture de l’imagerie si M0
Relecture de l’imagerie si M0
et nouveau TDM-TAP dans les 48h
si TDM non optimale.
IRM hépatique dans les 3 jours
IRM hépatique dans les 3 jours
si M0 pour discuter la chirurgie
RCP <8 jours
« cancers digestifs »
« cancers digestifs »
Poursuite annonce du diagnostic,
du plan thérapeutique et remise du PPS
+
Proposer essai thérapeutique
+
Dispositif d’annonce Infirmier IDEC, Psy, AS.
Dépistage d’une dépression
+
Proposer essai thérapeutique
+
Dispositif d’annonce Infirmier IDEC, Psy, AS.
Dépistage d’une dépression
Si ictère, pose endoscopique de prothèse ≤ 3 jours**.
Penser le cas échéant à un drainage
Penser le cas échéant à un drainage
cholédoco-bulbaire ou hépatico-gastrique
si maladie localement avancée ou métastatique
Mise en traitement
** si M0, jamais de pose de prothèse biliaire avant imagerie adaptée, RCP ou avis chirurgical spécialisé
* Le cancer du pancréas est une urgence médicale et/ou psychologique(pancréatite aiguë, douleurs intenses, phlébite,
embolie, diabète déséquilibré, ictère, angoisse, dépression etc.)
Première consultation sous 3 jours maximum*.
Consultation nutrition le même jour
± oncogériatrique si ≥ 70 ans et organisation du suivi.
Annonce du diagnostic si anapath disponible,
ou annonce des orientations diagnostiques
+
Dispositif d’annonce
+
Dispositif d’annonce
Bilan à programmer et réaliser si possible <15 jours
Ne pas oublier de noter dans les courriers le nom du médecin référent et comment le contacter
Gastroentérologue
- Données démographiques (âge, lieu d'habitation)
- Médecin correspondant, date et lieu du diagnostic
- Index OMS, taille, poids et perte de poids, état nutritionnel
- Antécédents familiaux de pancréatite chronique ou de cancer (en particulier du pancréas, du côlon, de l'ovaire, du sein ou de mélanome), variation dans le gène BRCA1 ou BRCA2 connue ou non chez le patient ou dans sa famille,
- Comptes-rendus opératoire et anatomo-pathologique (si malade déjà opéré)
- Comorbidités du patient (cardiaque, rénale, neurologique en particulier)
- Nombre de cycles et type de chimiothérapie en cas de chimiothérapie néo-adjuvante (dans le cadre d'un essai thérapeutique)
- Bilan d'extension tel qu'il est prévu dans la référence (dont scanner thoraco-abdomino-pelvien)
- Evaluation oncogériatrique si score G8 ≤ 14 et patient >75 ans.
Examens
contributifs ?
Surveillance
Echoendoscopie
Avant tout geste endoscopique :
Scanner thoraco-abdomino-pelvien
IRM pancréatique
Examen
normal ?
- Le scanner thoraco-abdomino-pelvien, accompagné d'une demande motivée et explicite, doit dater de moins de 3 semaines avant la chirurgie lorsque le patient est opérable et la tumeur résécable.
Il est effectué conformément aux recommandations de la Société Française de Radiologie :- donner à boire 500 mL d'eau avant d'installer le patient
- injection de produit de contraste : 1,5 mL/kg à 2 mL/kg à un débit de 3 mL/seconde, 4 phases d'acquisition :
- phase parenchymateuse du pancréas, des coupoles diaphragmatiques à la pointe hépatique, 40 secondes après le début de l'injection en inspiration bloquée
- abdomen pelvis, des coupoles diaphragmatiques à la symphyse pubienne, 80 secondes après le début de l'injection en inspiration bloquée
- Paramètres d’acquisition :
- coupes fines submillimétriques
- reconstructions coronales et sagittales notamment en projection d'intensité maximale avec reconstruction vasculaire.
- L'IRM pancréatique est indiquée :
- pour le diagnostic positif si le scanner n'est pas contributif (lésion <2 cm, isodense) ou en cas de contre-indication au scanner injecté
- pour le diagnostic différentiel de lésions pancréatiques auto-immunes.
- L'IRM hépatique avec séquences de diffusion est indiquée :
- pour le bilan d'extension chez les malades opérables
- pour la recherche et la caractérisation de lésions hépatiques indeterminées au scanner (Cf. "Tumeur résécable").
- L'échoendoscopie avec biopsie (à l'aiguille tranchante), pratiquée par un opérateur entraîné est fortement recommandée pour :
- éliminer les diagnostics différentiels de l'adénocarcinome du pancréas
- obtenir une histologie si nécessaire (maladie inopérable ou traitement néo-adjuvant proposé en RCP)
- optionnelle : pour préciser la résécabilité (pas de biopsie hors essai thérapeutique si lésion résécable).
- Le Morpho-TEP est très discuté (Cf. "Tumeur résécable") :
- il ne différencie pas pancréatite chronique et cancer
- il a un intérêt pour éliminer une carcinose péritonéale si tumeur résécable sur la tomodensitométrie (mais sera moins fiable qu'une cœlioscopie)
- il a un intérêt si doute sur une atteinte ganglionnaire rétropéritonéale
- il peut être utile dans les cas de doute diagnostique mais doit être réservé aux patients sans hyperglycémie (<2 g/L).
- Le drainage biliaire endoscopique ou radiologique ne se conçoit qu'après le bilan d'extension terminé et relève impérativement d'une discussion en RCP et/ou d'une discussion avec les résultats du bilan d'extension, avec l'équipe chirurgicale. Un drain biliaire surtout lorsqu'il est métallique, rend l’interprétation des images, la décision d'opérabilité, l'opérabilité elle-même, très difficiles.
- Une biopsie négative n'élimine pas le diagnostic de tumeur du pancréas.
Tumeur résécable
Scanner thoraco-abdomino-pelvien
+
IRM hépatique avec
séquences de diffusion
IRM hépatique avec
séquences de diffusion
RCP
Résécabilité de la tumeur ? **
Preuve histologique
Tumeur métastatique ?
- Refaire analyse vasculaire sur angio-scanner
optimisé si le bilan initial n'est pas complet
- PET-Scan si doute sur une atteinte
ganglionnaire rétropéritonéale
- Le scanner doit être effectué moins de 3 semaines avant la chirurgie (Raman, 2015).
- Le dossier doit être discuté en RCP hautement spécialisée, avec au moins un chirurgien expert et un radiologue expert dans la prise en charge du cancer du pancréas.
- Les critères NCCN 2021 définissent la résécabilité avec 3 situations au diagnostic pour les tumeurs non métastatiques : résécable, borderline, non résécable.
| Définition d'une tumeur résécable : |
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| Définition d'une tumeur à la limite de la résécabilité (Borderline) : |
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Pour toutes les localisations (tête, uncus, corps, queue), contacts veineux :
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| Tête pancréatique/processus unciné, contacts artériels : |
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| Corps et queue du pancréas, contacts artériels : |
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| Définition d'une tumeur localement avancée : |
| Pour toutes les localisations (tête, uncus, corps, queue), contacts veineux : |
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| Tête/processus unciné, contacts artériels : |
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| Corps/queue pancréatique, contacts artériels : |
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- Les tumeurs de la tête du pancréas sont celles qui se situent à la droite du bord gauche de la veine mésentérique supérieure. L'uncus est considéré comme faisant partie de la tête.
- Les tumeurs du corps sont celles qui se situent entre le bord gauche de la veine mésentérique supérieure et le bord gauche de l'aorte.
- En cas de chirurgie de la tumeur primitive, il faut apprécier la qualité de la résection :
- R0 : résection complète macroscopiquement et microscopiquement (marges négatives)
- R1 : marges positives (1 mm) en microscopie (d'après le Royal College of Pathology)
- R2 : résidu macroscopique.
Ces données ne font pas partie de la classification TNM mais ont une importance pronostique (AJCC Cancer Staging Manual, 8th ed).
(Royal College of Pathologists, 2017)
- Le type de pièce opératoire doit être précisé :
- duodénopancréatectomie standard
- duodénopancréatectomie totale
- pancréatectomie gauche avec ou sans splénectomie et avec ou sans résection vasculaire veineuse ± artérielle.
- Le type de curage ganglionnaire lymphatique doit être renseigné (à part ou en bloc avec la pièce de résection) :
- Les ganglions non régionaux, pour les tumeurs de la tête du pancréas, (inter-aortico-caves ou sous-rénaux) devraient être adressés à part, car si métastatiques, il s’agit de métastases à distance (M1) (TNM 8ème édition 2017)
- Autres (par exemple biopsies péritonéales) devraient être adressés/analysés à part (potentiels sites métastatiques M)
- Les aspects macroscopiques incluent :
- des mesures sur la pièce opératoire : longueur du duodénum, de l'estomac, de la voie biliaire et du pancréas
- la situation de la tumeur dans le pancréas
- la taille de la tumeur
- la distance entre la tumeur et la marge la plus proche : uncus, voie biliaire, isthme pancréatique, marge rétropéritonéale, capsule antérieure, duodénum.
- Les aspects microscopiques incluent :
- le type histologique
- la différenciation
- l'envahissement local
- l'envahissement éventuel des marges chirurgicales (résection R1), dont les marges médiale et postérieure pancréatique
- l'envahissement lymphatique
- l'envahissement vasculaire en cas de résection vasculaire associée
- l'envahissement périnerveux.
| Evaluation macroscopique (tableau 1) |
| Type de pièce opératoire (DPC, SPG, DPT) |
| Dimensions : |
| Pancréas : cranio-caudal, médio-latéral, antéro-postérieur |
| Duodénum |
| Estomac |
| Canal cholédoque : longueur et diamètre |
| Vésicule biliaire / canal cystique |
| Epiploon |
| Confluent veineux mésentérico-porte (si présent) |
| Autres organes ou adhérences |
| Présence ou non de stents (métalliques, plastiques, autre) |
| Encrage des marges rétro-pancréatiques : rétro/péri-veineuses mésentérico-porte, péri-artérielle, médiale et lame rétro-portale (3 couleurs) |
| Nombre de coupes axiales réalisées |
| Tumeur : |
| Apparence (solide, kystique, hémorragique…) |
| Taille en trois dimensions |
| Localisation dans le pancréas |
| Rapport avec autres organes |
| Rapport par rapport aux marges |
| Autres remarques |
| N° du bloc de paraffine clé (bloc tumeur) |
| Evaluation microscopique (tableau 2) : Histopathologie de l’adénocarcinome canalaire du pancréas |
| Type, pattern ou sous-type de l’adénocarcinome : |
| Type pancréato-biliaire ou intestinal |
| Pattern : microvacuolisé, à cellules claires, à canaux larges, kystiques ou kystiques et papillaires |
| Sous-type : adénosquameux / épidermoïde, colloïde, à cellules en bague à chaton, médullaire, hépatoïde, micropapillaire, indifférencié, indifférencié à cellules géantes ostéoclastiques |
| Immunohistochimie : |
| Pour phénotypage tumoral (CK7, CK20, CDX2, SMAD4, MUC1, MUC2, MUC6, p53, CA125…) |
| Expression des protéines MMR (MLH1/PMS2, MSH2/MSH6) |
| Biologie moléculaire : BRCA1/2 / NGS tumeurs solides |
| Grade de différenciation (G1-3) (Cf. tableaux 3 et 4) |
| Taille tumorale mesurée sur lames (cranio-caudale / axiale) incluant des résurgences et la multifocalité (T) |
| Extension tumorale : |
| Limitée au pancréas ou avec extension extra-pancréatique |
| Invasion vasculaire avec profondeur d’invasion (adventice, média, intima) (V0/2) |
| Propagation tumorale : |
| Angioinvasions lymphatiques (L0/1) |
| Angioinvasion veineuse / à paroi musculeuse (V0/1) |
| Invasion nerveuse (N0/1) |
| Marges de résection rétro-pancréatiques : R0 = tumeur à ≥ 1 mm / R1 = tumeur à <1 mm |
| Si exérèse sans résection vasculaire : analyse des limites du lit de la VMS/VP* et du lit de l’AMS** ± de la lame rétro-portale identifiables après encrage préalable de la pièce (3 couleurs) |
|
Si exérèse avec résection vasculaire (VMS/VP ± AMS ± TC ± AH***) : analyse des limites périartérielles / veineuses, rétro-pancréatiques médiales et rétro-portales après encrage de la pièce + analyse des limites vasculaires artérielles et veineuses
*Veine mésentérique supérieure/veine porte **Artère mésentérique supérieure/Tronc cœliaque
***Artère hépatique
|
| Autres limites à analyser : Limites chirurgicales : pancréatique, de la voie biliaire, duodénale et gastrique |
| Grade de régression tumorale après chimiothérapie néo-adjuvante (Cf. tableau 5) |
| Stade pTNM/ypTNM (8ème édition 2017) |
| Lésions précurseurs : PanIN, TIPMP, néoplasie mucineuse kystique |
| Autres lésions pancréatiques associées (pancréatite…) |
| Autres constatations |
| Grade histologique de l'ACP selon l'UICC TNM 8ème édition (tableau 3) : | |
| Grade / différenciation | |
| Grade x | Grade ne peut être renseigné |
| Grade 1 | Bien différencié |
| Grade 2 | Modérément différencié |
| Grade 3 | Peu différencié |
| Grade 4 | indifférencié |
| Grade histologique de l’ACP selon l’OMS 2019 (tableau 4) : | ||||
| Grade de différenciation | Différenciation glandulaire | Production de mucus | Mitoses/10 HPF | Aspects nucléaires |
| Grade 1 | Glandes bien différenciées | Importante | 5 | Noyaux polaires peu pléomorphes |
| Grade 2 | Ductules et tubes modérément différenciés | Irrégulière | 6 - 10 | Pléomorphisme nucléaire modéré |
| Grade 3 | Glandes peu différenciées, structures vaguement mucoépidermoïdes et pléomorphes | Faible | >10 | Important pléomorphisme et augmentation des tailles nucléaires |
| Grade de la cytoréduction tumorale après chimiothérapie néo-adjuvante (tableau 5) : | ||
| Lee, 2016 (a) Chatterjee, 2012 (b) |
College of American Pathologists (CAP) | |
| Critères | Extension % de cellules tumorales viables | Extension de la tumeur résiduelle |
| Grade | 0 = pas de cellules tumorales résiduelles | 0 = réponse complète |
| 1 = <5 % de cellules tumorales résiduelles | I = réponse presque complète (rares cellules) | |
| 2 = >5 % de cellules tumorales résiduelles |
II = réponse partielle (tumeur évidente)
III = réponse minime ou absente (tumeur résiduelle étendue)
|
|
- La classification s’applique aux carcinomes du pancréas exocrine et aux carcinomes neuroendocrines de haut grade. La maladie doit être confirmée histologiquement ou par cytologie.
| Tis | Carcinome in situ | |
| T1 | Tumeur ≤ 2 cm | |
| T1a | Tumeur ≤ 0,5 cm | |
| T1b | Tumeur >0,5 cm et <1 cm | |
| T1c | Tumeur >1 cm et ≤ 2 cm | |
| T2 | Tumeur >2 cm et ≤ 4 cm | |
| T3 | Tumeur >4 cm | |
| T4 | Tumeur étendue à l'axe cœliaque, à l'artère mésentérique supérieure et/ou à l'artère hépatique commune | |
| N0 | Pas de métastase ganglionnaire régionale |
| N1 | Envahissement de 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux |
| N2 | Envahissement ≥ 4 ganglions lymphatiques régionaux |
- La définition des ganglions lymphatiques régionaux dépend du site tumoral : les ganglions lymphatiques régionaux pour les tumeurs de la tête et de l’isthme sont ceux le long du canal cholédoque, de l’artère hépatique commune, de la veine porte, pyloriques, infra-pyloriques, sous-pyloriques, mésentériques proximaux, cœliaques, antérieurs ou postérieurs aux vaisseaux pancréatico-duodénaux, et le long de la veine mésentérique supérieure et du bord latéral droit de l’artère mésentérique supérieure.
- Les ganglions lymphatiques régionaux pour les tumeurs du corps et de la queue du pancréas sont ceux le long de l’artère hépatique commune, de l’axe cœliaque, de l’artère splénique, du hile splénique, et ceux rétro-péritonéaux et latéro-aortiques.
| M0 | Pas de métastase à distance |
| M1 | Présence de métastase(s) à distance |
- La présence d'une carcinose péritonéale classe la maladie en M1, de même que la présence de cellules tumorales dans l'ascite. En l'absence d'ascite, un lavage péritonéal positif est également considéré comme M1 (AJCC Cancer Staging Manual, 8th ed).
- Une adénopathie inter-aortico-cave histologiquement prouvée pour une tumeur de la tête du pancréas est une métastase, et non une adénopathie régionale.
| Stade 0 | Tis | N0 | M0 |
| Stade IA | T1 | N0 | M0 |
| Stade IB | T2 | N0 | M0 |
| Stade IIA | T3 | N0 | M0 |
| Stade IIB | T1, T2, T3 | N1 | M0 |
| Stade III | T4 | Tous N | M0 |
| Stade IV | Tous T | Tous N | M1 |
- Les catégories pT, pN et pM correspondent aux catégories T, N et M.
- pN0 : l'examen histologique de la pièce de lymphadénectomie régionale doit inclure au moins 12 ganglions. Classer pN0 si les ganglions ne sont pas envahis, même si le nombre de 12 ganglions n'est pas atteint.
Surveillance
Tumeur résécable
Chimiothérapie adjuvante
6 mois
Chirurgie d'exérèse
Option :
- Cette référence a été élaborée en intégrant la recommandation produite par la Société Française de Chirurgie Digestive (SFCD) et l'Association de Chirurgie Hépatobiliaire et de Transplantation Hépatique (ACHBT) intitulée "Cancérologie digestive : pratiques chirurgicales". Elle a reçu le label INCa-HAS en février 2009. Le texte argumenté des recommandations (version longue) est disponible sur le site de l'INCa ainsi qu'une version synthétique.
(Goonetilleke, 2006 ; SFCD, 2009)
- La nutrition péri-opératoire est adaptée à la gravité de la dénutrition :
- une prise en charge nutritionnelle péri-opératoire est impérative, d’autant que bon nombre de patients accusent une perte pondérale conséquente lors de la première consultation.
- discuter l’intérêt d’une nutrition entérale préopératoire surtout si les patients ont bénéficié d’un drainage biliaire et que l’on a le temps.
- elle améliore l'évolution des patients.
- une immunonutrition est recommandée 5 à 7 jours avant la chirurgie et 7 jours après la chirurgie (si le patient est dénutri) type IMPACT©.
- La duodénopancréatectomie céphalique (DPC) est l'intervention standard pour les cancers de la tête du pancréas : l'exérèse s'étend jusqu'au bord droit de l'artère mésentérique supérieure et elle emporte la lame rétroportale.
- Certains points techniques sont discutés :
- un "picking" ganglionnaire inter-aortico-cave systématique est recommandé.
- sauf angiocholite, la place du drainage biliaire est toujours à discuter avec un chirurgien spécialisé. Un essai randomisé a démontré un taux de complications accru associé au drainage biliaire préopératoire systématique chez les patients ayant un taux de bilirubine total inférieur à 250 µmol/L (146 mg/L) (Van der Gaag, 2010). En cas de taux de bilirubine supérieur à 250 µmol/L, un drainage endoscopique est recommandé chez les patients présentant une angiocholite, ceux pour lesquels un traitement néo-adjuvant est envisagé, ou ceux dont la chirurgie n'est pas possible avant 2 semaines. Dans le cas contraire, cela doit être discuté au cas par cas.
- La conservation pylorique :
- elle aurait comme intérêt de diminuer les séquelles fonctionnelles de l'intervention avec notamment amélioration du statut nutritionnel.
- elle ne doit pas être envisagée chez les patients qui présentent un envahissement du premier duodénum ou une tumeur proche du pylore.
- Le mode de rétablissement de la continuité digestive notamment le drainage du pancréas restant :
- l'occlusion du canal de Wirsung n'est pas recommandée.
- différentes anastomoses pancréatico-digestives peuvent être réalisées. Aucune de ces techniques n'a fait la preuve scientifique de sa supériorité et le choix sera fonction des habitudes de l'équipe chirurgicale.
- L'extension de principe de l'exérèse au pancréas distal :
- il n'y a aucun avantage carcinologique à étendre de principe l'exérèse au pancréas distal
- cette extension induit des troubles métaboliques et nutritionnels parfois graves
- elle ne peut être envisagée qu'en cas d'extension du néoplasme à l'ensemble du pancréas sans extension extra-pancréatique.
- L'extension de principe ou de nécessité de l'exérèse à la veine porte :
- il n'y a pas de preuve scientifique de l'amélioration des résultats carcinologiques quand une exérèse de la veine porte est réalisée de principe. Ce geste ne peut pas être recommandé.
- l'existence en préopératoire d'un envahissement de la veine porte ou de la veine mésentérique supérieure doit faire discuter l'indication opératoire première (discussion d'une chimiothérapie néo-adjuvante).
- inversement, une exérèse veineuse de nécessité lors d'une découverte peropératoire d'un envahissement veineux n'accroît pas la mortalité et la morbidité postopératoire et peut être envisagée par des équipes entraînées.
- une extension de l'exérèse à l'artère mésentérique supérieure ne peut être recommandée car elle accroît la mortalité postopératoire sans bénéfice carcinologique.
- L'étendue des curages lymphatiques :
- l'exérèse standard est recommandée et elle emporte les premiers relais ganglionnaires qui sont les ganglions péri-pancréatiques et bord droit de l’artère mésentérique supérieure jusqu’au niveau du tronc cœliaque. Ils n'améliorent pas le pronostic carcinologique et ne peuvent donc pas être proposés en routine.
- La splénopancréatectomie est le traitement d'exérèse standard des adénocarcinomes du corps et de la queue du pancréas.
- Il s'y associe une lymphadénectomie régionale emportant les premiers relais ganglionnaires qui sont les ganglions péri-pancréatiques et bord gauche de l’artère mésentérique supérieure jusqu’au versant gauche du tronc cœliaque.
- Les vaccinations habituelles en cas de splénectomie sont effectuées (de préférence au moins 15 jours avant la chirurgie et idéalement entre 2 à 6 semaines avant la chirurgie. Si les vaccinations n'ont pu être réalisées avant la splénectomie, les faire dans les 10 à 30 jours qui suivent) :
- Vaccin anti-méningococcique (A+C+Y+W-135)
- 1 dose
- Vaccin anti-méningococcique B
- 2 doses à 1 mois d'intervalle (REMBOURSÉ)
- Vaccins anti-pneumococciques
- 1 dose de PREVENAR 13® puis 2 mois après, 1 dose de PNEUMO 23®
- Vaccin anti-Haemophilus influenzae de type b
- 1 dose (ou vaccin pentavalent combinant anti-diphtérie, tétanos, poliomyélite, coqueluche et Haemophilus type b, si non à jour)
- Vaccin antigrippal saisonnier
- 1 dose tous les ans.
- Vaccin anti-méningococcique (A+C+Y+W-135)
- Avant de commencer la chimiothérapie adjuvante, un scanner postopératoire est souhaitable ainsi qu'un dosage du CA 19.9.
- La chimiothérapie a démontré sa supériorité sur la radiochimiothérapie adjuvante.
- Dosage d'uracilémie avant 5-FU ou capécitabine.
- Un traitement adjuvant par mFOLFIRINOX est recommandé pendant 6 mois (12 cycles de chimiothérapie) en tant que standard thérapeutique (que la résection soit R0 ou R1 et quel que soit le stade) pour les patients OMS 0-1 et en l'absence de contre-indication (en particulier problème cardiaque ou diarrhée sévère).
La gemcitabine en monothérapie ou l'association gemcitabine-capécitabine sont proposées en cas de contre-indication au mFOLFIRINOX. - Le début de la chimiothérapie adjuvante peut commencer entre 6 à 12 semaines après la chirurgie.
- L'inclusion dans un essai thérapeutique est hautement recommandée. Recevoir le traitement au complet pour le nombre de cures prescrites a une importance pronostique en survie globale.
RCP
RCP
Inclusion possible dans essai
PANDAS PRODIGE 44
Réévaluation :
scanner
Progression ?
Tumeur "borderline"
Chimiothérapie d'induction
FOLFINIROX
ou
radiochimiothérapie
ou
Inclusion dans un essai clinique
Discuter
chirurgie
Chimiothérapie
ou
Radiochimiothérapie
(Tzeng, 2012 ; Bockhorn, 2014 ; Suker, 2016 ; Isaji, 2018 ; Janssen, 2019 ; Del Chiaro, 2019 ; Seufferlein, 2019 ; Versteijne, 2020 ; Jang, 2018 ; Ghaneh, 2020)
- Lors du diagnostic, les dossiers doivent être évalués en RCP de recours, comportant un chirurgien pancréatique ayant une expertise en reconstruction vasculaire.
- Un traitement d’induction est préférable pour permettre une chirurgie R0.
- Suite à 3 essais thérapeutiques (Jang, 2018 ; Ghaneh, 2020 ; Versteijne, 2020) montrant un bénéfice par rapport à la chirurgie d'emblée, le traitement d'induction est à présent recommandé. Il repose sur plusieurs options : bi- ou tri-chimiothérapie néo-adjuvante, radiochimiothérapie avec gemcitabine ou essai thérapeutique.
- Si l’état général et les comorbidités le permettent, une période de chimiothérapie d'induction de 3 à 4 mois (mFOLFIRINOX ou Gemcitabine et Nab-Paclitaxel ou essai thérapeutique) avec/sans radiochimiothérapie, puis la chirurgie semble être la meilleure option avec réévaluation scanographique tous les 2 mois avant nouvelle présentation en RCP de recours.
- En cas de tumeur borderline associée à une thrombose veineuse, la prescription d'une HBPM de type tinzaparine ou enoxaparine est recommandée pour éviter qu'en cas d'extension de la thrombose, la tumeur devienne non résécable.
- Les patients opérables sans maladie évolutive, M0 et avec une diminution du taux du CA 19.9 doivent bénéficier d'une intervention chirurgicale sauf contre-indication. La disparition des douleurs pancréatiques est un critère favorable qui peut aider à poser l’indication opératoire (Bockhorn, 2014).
Inclusion dans un essai possible ?
Soins de support
et/ou
Radiochimiothérapie
de clôture
ou
ou
Options :
Inclusion
Essai thérapeutique
Mono ou polychimiothérapie
ou
Chimiothérapie suivie de
radiochimiothérapie en
cas de stabilité après
3-4 mois de traitement
Radiothérapie stéréotaxique
de clôture
si réponse après
chimiothérapie et
atteinte vasculaire limitée :
discussion RCP
pour chirurgie
Dérivation(s)
si nécessaire
Obtention d'une preuve histologique
endoscopie, chirurgie, radiologie
Cancer localement avancé
non résécable
et non métastatique
(Wyze, 2011 ; Hammel, 2016 ; Zhong, 2017 ; Loehrer, 2011 ; Johung, 2012 ; Herreros-Villanueva, 2012 ; Suker, 2016 ; Janssen, 2019 ; Del Chiaron, 2019 ; Seufferlein, 2019)
- Lors du diagnostic, les dossiers doivent être évalués en RCP de recours, comportant un chirurgien pancréatique ayant une expertise en reconstruction vasculaire.
- En cas d'atteinte vasculaire limitée associée à un bon état général du patient et à une bonne réponse aux traitements, il est justifié de rediscuter le dossier en RCP régulièrement, avec relecture radiologique par un expert. Le panel d’experts doit comporter un chirurgien pancréatique entraîné aux résections et aux reconstructions vasculaires (veineuses et artérielles).
- Le but d’un traitement de conversion est d'obtenir une réduction de la taille tumorale pour permettre une résection R0 chez les patients atteints d'une maladie non résécable d'emblée. La chimiothérapie combinée peut réduire la tumeur chez 1/3 des patients.
- Dans la mesure où peu d’essais randomisés sont disponibles, la participation à des essais thérapeutiques est recommandée.
- Après présentation en RCP avec présence d’un chirurgien pancréatique, la chimiothérapie d’induction comporte (jusqu'à) 6 mois de polychimiothérapie d’induction (FOLFIRINOX ou nab-paclitaxel plus gemcitabine).
- Le patient doit être évalué par scanographie et le dossier présenté en RCP de recours pour juger de la résécabilité tous les 2 à 3 mois.
- La réponse au traitement initial doit faire reconsidérer la possibilité d'autres options thérapeutiques : exérèse chirurgicale (chirurgie dite « de conversion ») ou radiochimiothérapie.
- Pour les patients présentant une tumeur définitivement inopérable, l’essai LAP07 évaluant l’intérêt d’une radiochimiothérapie (RCT) après stabilité tumorale obtenue par une première ligne de chimiothérapie par gemcitabine n’a pas montré de bénéfice en terme de survie globale par rapport à la poursuite de la chimiothérapie seule. En revanche, il existe un intérêt en terme de contrôle local de 46 % contre 32 % (p=0,03). La RCT doit être discutée au cas par cas. Une étude rétrospective a évalué l’intérêt de la radiothérapie stéréotaxique par rapport à la RCT et a montré une supériorité en terme de survie globale (13,9 vs 11,6 mois) et un bénéfice sur le taux de survie à 2 ans (21,7 versus 16,5 mois p= 0,0014). Cette stratégie peut être discutée en clôture pour les tumeurs localement avancées ou les patients présentant une contre-indication chirurgicale.
- L'alcoolisation cœliaque précoce, faisable en échoendoscopie, peut réduire significativement les douleurs. La douleur peut régresser significativement.
Critères de résécabilité après traitement d’induction
Ils reposent sur les critères ABC, Anatomiques, Biologiques et Cliniques, dérivés de la classification utilisée pour les tumeurs borderline (Tzeng, 2012 ; Isaji, 2018).
Critères anatomiques :
- Stabilité ou régression du volume tumoral pancréatique sans apparition de métastases.
- Absence de métastase ganglionnaire lymphatique inter-aortico-cave ou latéro-aortique et sous-rénale macroscopique (classés comme potentiels sites de métastases à distance dans le TNM 2017 pour les tumeurs de la tête).
- Absence d’extension tumorale à l’aorte.
- Résection vasculaire artérielle et/ou veineuse techniquement possible.
Critères biologiques :
- Diminution sous chimiothérapie du CA19.9.
- Absence d’hépatopathie.
- Albuminémie correcte.
Critères cliniques :
- Etat général OMS <3 après traitement d’induction.
- Etat nutritionnel correct.
Etat général
compatible avec
une chimiothérapie ?
Traitement
non spécifique
Cancer
métastatique
du pancréas
Essai clinique
possible ?
Standard :
- gemcitabine en monothérapie
(OMS 0-2)
ou
- FOLFIRINOX
(OMS 0-1, pas d'ischémie cardiaque,
bilirubine <1,5 à la normale)
Option :
- gemcitabine + Nab-paclitaxel
(OMS 0-2)
- La chimiothérapie du cancer du pancréas est une chimiothérapie ambulatoire. L'état général du patient (OMS <3 après équilibration antalgique) doit cependant permettre d'entreprendre un tel traitement. Une altération de l'état général (performance status OMS ≥ 2), un âge >65 ans, une albuminémie <35g/L, la présence de métastases synchrones et leur localisation hépatique, le nombre de sites métastatiques et un taux sérique élevé de CA 19.9 sont des facteurs pronostiques défavorables de survie. Si l'indice de performance OMS est évalué à 3 ou 4 associé à une espérance de vie très courte, seul un traitement symptomatique peut être envisagé.
- L'ensemble des mesures symptomatiques n'est pas détaillé dans cette référence (Cf. référentiels soins de support). Une attention particulière doit être portée à la prise en charge de la douleur dans le cancer du pancréas, à la fréquence des états dépressifs et à la douleur induite par les actes douloureux (biopsies).
- L'association FOLFIRINOX améliore la survie par rapport à la gemcitabine chez les patients en bon état général (OMS 0-1), en maladie métastatique et ayant une bilirubine normale ou subnormale (Conroy, 2011). Ce protocole est détaillé dans le chapitre "Thésaurus". L'association nab-paclitaxel + gemcitabine améliore également la survie par rapport à la gemcitabine, avec une efficacité apparemment un peu moindre, mais avec une moindre toxicité (Von Hoff, 2013). Aucune donnée comparative directe n’est disponible entre ces 2 protocoles en maladie métastatique. Le traitement de première ligne est administré jusqu’à progression ou toxicité importante. Pour les patients en réponse à la chimiothérapie, la durée optimale de traitement au-delà de 6 mois n’est pas connue. La poursuite du traitement à l’identique, son allègement ou une pause thérapeutique sont discutés au cas par cas.
- En présence de variations pathogènes constitutionnelles des gènes BRCA1/2 connues, les schémas thérapeutiques à privilégier sont FOLFIRINOX ou, en cas de contre-indication, gemcitabine + cisplatine.
- L'efficacité du traitement doit être évaluée tous les deux mois par un scanner comparatif. Le traitement doit être arrêté si une progression RECIST est observée et un traitement de deuxième intention doit être discuté.
- L’olaparib en monothérapie constitue une option de traitement d’entretien, uniquement pour les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas métastatique avec variations pathogènes constitutionnelles des gènes BRCA1/2, et sans signes de progression après au moins 16 semaines de chimiothérapie de première ligne à base de platine et non éligibles à la poursuite de la chimiothérapie contenant des sels de platine.
- Pour les patients traités par FOLFIRINOX en première ligne, présentant un état général satisfaisant (OMS <2), une deuxième ligne de chimiothérapie à base de gemcitabine (gemcitabine seule ou gemcitabine + nab-paclitaxel) doit être proposée (Taieb, 2020).
Si l’état général est altéré (OMS ≥ 3), des soins de supports exclusifs sont à proposer.
- Pour les patients traités par gemcitabine en première ligne, présentant un état général satisfaisant (OMS <2), la deuxième ligne par FOLFOX, FOLFIRI ou LV5FU-NALIRI ou FOLFIRINOX est validée (Oettle, 2014 ; Chen, 2015). C'est également applicable aux patients traités en première ligne par nab-paclitaxel + gemcitabine (en s'assurant de l'absence de neuropathie périphérique induite par le nab-paclitaxel).
Si l’état général est altéré (OMS ≥ 3), des soins de supports exclusifs sont à proposer.
- Favoriser l’inclusion dans des essais thérapeutiques.
- Surveillance : aucune modalité particulière de surveillance n'est recommandée. La surveillance clinique peut être confiée au médecin traitant et d'éventuels examens complémentaires seront réalisés en fonction des symptômes présentés, en particulier perte de poids ou apparition de douleurs.
(Slater, 2010 ; Harinck, 2012 ; Liu, 2012 ; Vaquero, 2012 ; Chen, 2009)
A l’heure actuelle, identifier les patients porteurs d’une variation pathogène constitutionnelle d’un gène majeur de prédisposition associée à un risque élevé de développer un cancer du pancréas est devenu une nécessité afin de mettre en place des stratégies de prévention et de dépistage du cancer du pancréas pour les apparentés indemnes mais aussi afin de pouvoir orienter au mieux les stratégies thérapeutiques chez les patients présentant un cancer du pancréas (inhibiteur de PARP (Olaparib) pour les patients porteurs d’une variation pathogène constitutionnelle des gènes BRCA1 ou BRCA2).
- Les patients atteints de cancers du pancréas doivent être interrogés sur leurs antécédents familiaux afin d’identifier un éventuel syndrome de prédisposition aux cancers : pancréatite, cancers du sein ou de l'ovaire, cancers du pancréas, cancers colorectaux ou de l'endomètre, et mélanomes en particulier. Cependant, un cas isolé d’AP au sein d’une famille ne doit pas faire exclure l’hypothèse d’une prédisposition (ex : histoire familiale non informative).
- En présence d'antécédents familiaux de cancers du pancréas ou d'autres types de cancers, les patients doivent se voir proposer une consultation d'oncogénétique.
- Les recommandations de sevrage tabagique doivent également être délivrées.
- Parmi l’ensemble des patients atteints d’un cancer du pancréas, on estime que 5 % à 10 % correspondent à des formes héréditaires, s’intégrant dans le cadre de syndromes de prédisposition aux cancers imputables à la présence de variants pathogènes (« mutations ») constitutionnels situés dans certains gènes suppresseurs de tumeurs. Dans ce cas, l’AP n’est qu’une localisation tumorale qui peut s’observer parmi d’autres.
- La présomption d’une prédisposition héréditaire à l’AP peut aussi se faire devant l’agrégation familiale de cancer du pancréas, et plus précisément en présence d’au moins deux cas chez des apparentés de premier degré ou d’au moins trois cas quel que soit le degré de parenté. Ces agrégations familiales d’AP sont rassemblées sous le nom de « CaPaFa » pour Cancer du Pancréas Familial (forme non syndromique). Une mutation familiale causale n’est cependant identifiée que dans 15 % des familles validant les critères diagnostiques de « CaPaFa ».
- La pancréatite héréditaire est liée dans 80 % des cas à une mutation ponctuelle du gène PRSS1/2. Elle est alors de transmission autosomique dominante, à pénétrance élevée.
- Les cancers du pancréas peuvent être observés dans des familles avec des syndromes héréditaires de cancers pour lesquels un ou plusieurs gènes prédisposant ont déjà été identifiés.
- Il s'agit principalement de :
- Formes héréditaires des cancers du sein et de l’ovaire en lien avec une variation pathogène constitutionnelle des gènes BRCA1 ou BRCA2 (appelé syndrome Hereditary Breast Ovarian Cancer, HBOC).
- Formes héréditaires des cancers du sein et du pancréas en lien avec une variation pathogène constitutionnelle du gène PALB2.
- Formes héréditaires de mélanome cutané en rapport avec une variation pathogène constitutionnelle du gène CDKN2A (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma, FAMMM syndrome).
- Syndrome de Lynch (cancers du côlon/rectum, de l'estomac, de l'intestin grêle, des voies excrétrices urinaires mais aussi chez la femme des cancers de l'endomètre ou plus rarement de l'ovaire) en rapport avec une variation pathogène constitutionnelle d’un gène du système de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR, MisMatch Repair soit MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
- Syndrome de Peutz-Jeghers associant lentiginose périorificielle, polypes hamartomateux (avec par ordre de prévalence le jéjunum, l'iléon et le duodénum mais aussi estomac et côlon), des cancers de l'estomac, du pancréas, du sein, des tumeurs des cordons sexuels de l'ovaire, des tumeurs des cellules de Sertoli chez les hommes (variation pathogène constitutionnelle du gène STK11/LKB1).
- Polypose adénomateuse familiale identifiée dans la famille (variation pathogène constitutionnelle du gène APC).
- Syndrome de Li-Fraumeni (cf. référence Sein) observé dans certaines familles (prédisposition associée à une variation pathogène constitutionnelle de TP53).
- Toutes ces situations doivent faire l'objet d'une consultation d'oncogénétique.
- Il s'agit principalement de :
- La connaissance de formes familiales de cancer du pancréas ou en présence de cancer du pancréas dans les syndromes génétiques identifiés amène à discuter des stratégies de dépistage chez les sujets à haut risque.
- Ces patients doivent être adressés à un centre expert et auprès d’une équipe entrainée (échoendoscopie).
- Les patients qui présentent un risque élevé de développer un AP se voient proposer un dépistage individuel et une surveillance spécifique afin de pouvoir détecter la survenue d’un AP à un stade précoce, accessible à une résection, ou des lésions précurseurs de l’AP.
- Les recommandations concernant l'âge d’initiation du dépistage varient selon le gène muté et les antécédents familiaux (antécédent familial d’AP et âge de survenue de l’AP chez un apparenté), raison pour laquelle ces patients doivent être orientés vers une équipe d’oncogénétique en centre expert.
- A l’heure actuelle, l’IRM et l'échoendoscopie pancréatiques sont les examens morphologiques de première intention pour la surveillance du pancréas. La tomodensitométrie pancréatique doit être réservée aux patients qui ne peuvent pas bénéficier d'IRM ou d'échoendoscopie.
- La surveillance proposée est habituellement annuelle, avec IRM annuelle et échoendoscopie tous les 3 ans uniquement sous réserve de l’absence d’anomalie péjorative/suspecte à l’IRM.
- Préambule : le thésaurus de chimiothérapie ci-dessous décrit les protocoles utilisés en situation adjuvante et, en cas de maladie métastatique ou de maladie localement avancée. Il se limite aux protocoles utilisés en première intention (première ligne).
- Le thésaurus national de cancérologie digestive est disponible sur le site de la SNFGE.
- Dosage d'uracilémie avant 5-FU ou capécitabine.
| A J1 Oxaliplatine 85 mg/m² IV en perfusion de 2 heures, puis Irinotécan 150 mg/m² IV en perfusion de 90 min Acide folinique 400 mg/m² IV en perfusion de 2 heures (pendant la perfusion d'irinotécan) 5-Fluorouracile continu 2,4 g/m² IV en perfusion continue sur 46 heures (1200 mg/m²/jour à J1 et J2). Reprise de cycle à J15
|
Référence :
- Conroy T, Hammel P, Hebbar M et al.
FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer.
N Engl J Med. 2018; 379:2395-406
- Gemcitabine (1000 mg/m² en 30 min ; un cycle = J1, J8, J15 ; reprise à J29), 6 cycles, à débuter si possible dans les 6 semaines suivant l'intervention.
Références :
- Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al.
Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoig curative-intent resection of pancreatic cancer : a randomized controlled trial.
JAMA. 2007; 297:267-77
- Neuhaus P, Riess H, Post S, et al.
CONKO-001 : Final results of randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC).
J Clin Oncol 2008 : 26 : (18S, Part II) ; abstract LBA4504
- Regine WF, Winter KA, Abrams R et al.
Fluorouracil-based chemoradiation with either gemcitabine or fluorouracil chemotherapy after resection of pancreatic adenocarcinoma: 5-year analysis of the U.S. Intergroup/RTOG 9704 phase III trial.
Ann Surg Oncol. 2011; 18:1319-26
| A J1 Oxaliplatine 85 mg/m² IV en perfusion de 2 heures, puis Irinotécan 180 mg/m² IV en perfusion de 90 min Acide folinique 400 mg/m² IV en perfusion de 2 heures (pendant la perfusion d'irinotécan) 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² IV en 15 minutes. 5-Fluorouracile continu 2,4 g/m² IV en perfusion continue sur 46 heures (1200 mg/m²/jour à J1 et J2). Reprise de cycle à J15
|
- Les indications sont restreintes aux situations où tous les cas ci-dessous sont réunis :
- Maladie métastatique
- Age <75 ans
- OMS 0-1
- Fonction hépatique satisfaisante (bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; voir plus loin si maladie de Gilbert)
- Absence d’insuffisance cardiaque ou d'angine de poitrine non médicalement contrôlée ou d'infarctus dans les 12 mois précédents
- Pas de diarrhée chronique ou de maladie inflammatoire du côlon ou du rectum, ou d'occlusion ou de sub-occlusion non résolues sous traitement symptomatique.
- L'équipe doit être expérimentée dans la gestion des neutropénies fébriles et des diarrhées après irinotécan.
- En cas de nécessité de réduction de doses, les posologies réduites seront maintenues ultérieurement.
A. Toxicité hématologique
1. Selon le bilan biologique à J15
| NFS à J15 | RETARD DE CYCLE | REDUCTION DE DOSE | ||
| Irinotécan | Oxaliplatine | LV5FU | ||
| PNN ³ 1.5x109/L et Plaq ³ 75x109/L |
Pas de retard de cycle | Pas de réduction de dose | ||
| PNN <1.5x109/L | Retarder le traitement jusqu'à PNN ≥ 1500 (jusqu'à J22 ou J29 si nécessaire). En cas de non récupération à J29, arrêt du traitement | 1er épisode : réduction de dose à 150 mg/m² 2ème épisode : maintien de la dose à 150 mg/m² 3ème épisode : arrêt du traitement |
1er épisode : pas de réduction de dose 2ème épisode : réduire la dose à 60 mg/m² 3ème épisode : arrêt du traitement |
1er épisode : supprimer le bolus de J1 |
| Plaq <75x109/L | Retarder le traitement jusqu'à récupération (plaq ≥ 75x109/L). En cas de non récupération à J29, arrêt du traitement | 1er épisode : pas de réduction de dose 2ème épisode : diminuer la dose à 150 mg/m² 3ème épisode : arrêt du traitement |
1er épisode : diminuer la dose à 60 mg/m² 2ème épisode : maintien de la dose réduite 3ème épisode : arrêt du traitement |
1er épisode : diminuer la dose du bolus et de la perfusion continue de 25 % |
2. Selon la toxicité hématologique pendant l'intercure (nadir)
| Evénements | Réduction de dose au cycle suivant |
| - Neutropénie fébrile isolée - Neutropénie G4 de plus de 7 jours - Infection avec neutropénie de grade 3-4 concomitante |
1er épisode : réduire la dose d'irinotécan à 150 mg/m² et supprimer le bolus de 5-Fluorouracile à J1 2ème épisode : malgré la réduction de dose d'irinotécan et la suppression du bolus de 5-Fluorouracile, réduire la dose d' oxaliplatine à 60 mg/m² 3ème épisode : arrêt du traitement |
| Thrombopénie grade 3-4 | 1er épisode : réduire la dose d'oxaliplatine à 60 mg/m² et la dose de 5-Fluorouracile continu de 25 % 2ème épisode : malgré la réduction de dose à 60 mg/m², réduire la dose d'irinotécan à 150 mg/m² et la dose de 5-Fluorouracile continu de 25 % supplémentaires 3ème épisode : arrêt du traitement |
B. Toxicités digestives
| Evénements | Réduction de dose au cycle suivant |
| - Diarrhée grade 3-4 isolée ou - Diarrhée + fièvre et/ou neutropénie de grade 3-4 |
1er épisode : réduire la dose d'irinotécan à 150 mg/m² et supprimer le bolus de 5-Fluorouracile à J1 2ème épisode : malgré la diminution de dose d'irinotécan à 150 mg/m², réduire la dose d'oxaliplatine à 60 mg/m² et réduire la dose de 5-Fluorouracile continu de 25 % 3ème épisode : arrêt du traitement |
| Diarrhée résistante (>48h) en dépit des hautes doses de lopéramide | Pas de réduction de dose d'irinotécan ni d' oxaliplatine ni de 5-Fluorouracile après récupération sauf si diarrhée grade 3-4, ou diarrhée + fièvre et/ou neutropénie grade 3-4 |
C. Mucites ou syndrome « main-pied »
- En cas de toxicité grade 3-4, une réduction de posologie de 25 % à la fois du 5-Fluorouracile bolus et du 5-Fluorouracile continu sera réalisée pour les cures suivantes.
D. Toxicité cardiaque
- En cas d'angine de poitrine ou d'infarctus du myocarde, le traitement par 5-Fluorouracile sera arrêté.
E. Neuropathie périphérique
- La dose d'oxaliplatine peut être adaptée selon le tableau ci-dessous :
| Durée de la toxicité | |||
| Toxicité | ≤ 7 jours | >7 jours et <14 jours |
Persistant entre les cycles |
| Paresthésies/dysesthésies sans altération fonctionnelle (grade 1 NCI) | Aucune modification | Aucune modification | Aucune modification |
| Paresthésies/dysesthésies avec altération fonctionnelle mais ne gênant pas les activités de la vie quotidienne (grade 2 NCI) | Aucune modification | Aucune modification | 65 mg/m² |
| Paresthésies/dysesthésies avec douleurs ou altération fonctionnelle gênant les activités de la vie quotidienne (grade 3 NCI) | 65 mg/m² | 65 mg/m² | Arrêt |
| Paresthésies/dysesthésies persistantes, invalidantes | / | / | Arrêt |
| AIGUE : dysesthésies laryngopharyngées | Allonger la durée de la perfusion suivante à 6 heures. Ajouter éventuellement 1 g de gluconate de calcium et 1 g de sulfate de magnésium 15 min avant la perfusion d'oxaliplatine et à la fin de la perfusion d'oxaliplatine. | ||
- Si l'oxaliplatine est arrêté pour neurotoxicité, l'irinotécan et le 5-Fluorouracile seront poursuivis.
F. Elévation de la bilirubine
- Au diagnostic, une élévation de la bilirubine incite à une extrême prudence sur les doses d'irinotécan. La présence d'une maladie de Gilbert (génotype UGT1A1 28/28) doit faire réduire les doses d'irinotécan (au plus 150 mg/m²).
- En cours de traitement, une élévation de la bilirubine doit faire rechercher une progression tumorale et/ou une obstruction de prothèse biliaire. Il est prudent de surseoir à la chimiothérapie et en particulier ne pas administrer d'irinotécan, éliminé par voie biliaire.
G. Autres toxicités
- Toute autre toxicité ≥ grade 2, exceptées l'anémie et l'alopécie, pourra justifier une réduction de dose si indiquée médicalement, par exemple réduction d'irinotécan à 150 mg/m² et/ou oxaliplatine à 60 mg/m² et/ou le 5-Fluorouracile de 25 % en fonction du type de toxicité.
Références :
-
Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al.FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer.
N Engl J Med. 2011; 364:1817-25
-
Conroy T, Paillot B, François E et al.
Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer – A groupe Tumeurs digestives of the Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer Study.
J Clin Oncol 2005; 23; 1228-1236
-
Singhal MK, Kapoor A, Bagri PK et al.
A phase III trial comparing folfirinox versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer.
Ann Oncol 2014 ; 25 (suppl 4) : iv210-iv211
| Gemcitabine 1 000 mg/m² en perfusion de 30 min à J1, J8, J15, J22, J29, J36, J43 Reprise à J57
|
- Evaluation des résultats par clinique et imagerie à l'issue des deux premiers mois
- Si résultats satisfaisants (stabilité ou réponse), poursuivre le traitement trois semaines sur 4 (J1, J8, J15 ; reprise à J29).
| Toxicités hématologiques | ||
| 100 % de dose si PNN >1 000 et plaquettes ≥ 100 000/mm³ | ||
| 50 % de dose si 750 < PNN <1 000/mm³ ou 75 000 ≤ plaquettes <100 000/mm³ |
||
| 0 % (chimiothérapie reportée) si ≤ 750 PNN ou <75 000 plaquettes/mm³ | ||
| Toxicités non hématologiques | ||
| Grade CTC | Dose | |
| 0-2 | 100 % | |
| 3 | 75 % | |
| 4 | arrêt | |
| Gemcitabine 1 000 mg/m² en perfusion de 30 min puis Nab-paclitaxel 125mg/m² à J1, J8, J15 Reprise à J29
|
- Critères de sélection des patients :
- maladie métastatique
- évaluation gériatrique des patients >75 ans
- OMS 0-2
- Karnofsky ≥ 80 %.
Référence :
- Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al.
Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine.
N Engl J Med. 2013; 369:1691-703
| Oxaliplatine 85 mg/m² en 2 h à J1 acide folinique 200 mg/m² (ou l-folinique 100 mg/m²) en 2 h en perfusion en Y puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² puis 5-Fluorouracile 600 mg/m² en perfusion continue de 22 h à J1 et J2 |
Référence :
- Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, Adler M, et al.
Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer : a phase III-study from the German CONKO-study group.
Eur J Cancer 2011; 47:1676-81
- L'irinotécan nanoliposomal a fait l'objet d'une étude randomisée de phase III comparant cette molécule en monothérapie, la combinaison 5-FU et acide folinique et l'association des 3 molécules chez des patients réfractaires à la gemcitabine.
- L'association irinotécan nanoliposomal (nal-IRI), 5-FU et acide folinique s'est avérée supérieure en taux de réponse, survie sans progression et survie globale au 5-FU et acide folinique seuls.
- La molécule n'est toutefois pas disponible en France.
Référence :
- Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G et al.
Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial.
Lancet. 2016; 387:545-57
-
ALIX : Etude de phase II, randomisée évaluant l’efficacité et la tolérance d’une chimiothérapie XELOXIRI-3 comprenant de la capécitabine, de l’oxaliplatine et de l’irinotécan, chez des patients âgés ou fragiles ayant un adénocarcinome pancréatique métastatique
- Statut : Ouvert (08-07-2019 - 31-07-2024)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Besançon
-
APACap : Essai évaluant l’impact d’un programme d’activité physique adaptée sur la qualité de vie, chez des patients ayant un cancer du pancréas localement avancé ou métastatique.
- Status : Ouvert (15-09-2014 - 31-12-2021)
- Promoteur : Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR)
-
APACAPOP - PRODIGE 56 : Etude multicentrique de phase II randomisée d'évaluation d'un programme d'activité physique adaptée chez des patients ayant un cancer du pancréas opéré
- Status : Ouvert (03-08-2018 - 28-02-2022)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Besancon
-
ARABICA : Etude évaluant la mesure ambulatoire de l’activité physique au cours des cancers du pancréas
- Statut : Ouvert (16-10-2018 - 31-07-2021)
- Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire Dijon
-
ASTELLAS 8951-CL-5201 : Etude randomisée de phase II, en ouvert, visant à évaluer l'activité antitumorale et la sécurité du zolbétuximab (IMAB362) en association au nab-paclitaxel et à la gemcitabine (nab-p + GEM) en première ligne de traitement de l'adénocarcinome du pancréas métastatique exprimant la claudine 18.2 (CLCN18.2)
- Status : Ouvert (15-03-2019 - 28-02-2022)
- Promoteur : Astellas
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AVENGERS 500 PANC003 : Etude de phase III multicentrique randomisée en ouvert, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'association de CPI-613 avec du FOLFIRINOX (mFFX) modifié comparé au FOLFIRINOX (FFX) chez des patients présentant un adénocarcinome métastatique du pancréas
- Status : Ouvert (09-11-2018 - 01-10-2021)
- Promoteur : Rafael Pharmaceuticals
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BP29842 : Etude de phase Ia/Ib visant à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et l’activité thérapeutique du RO6874281, une immunocytokine, variante de l’interleukine-2 (IL-2V) ciblant la protéine d’activation des fibroblastes-α (FAP), administré en monothérapie (partie A) ou en association avec le trastuzumab ou le cétuximab (partie B ou C).
- Statut : Ouvert (29-01-2018 - 30-06-2021)
- Promoteur : Hoffmann-La Roche
-
CA209-9GW : Etude de phase I/II évaluant la sécurité d’emploi et l’efficacité préliminaire du nivolumab associé au daratumumab chez des patients ayant une tumeur solide métastatique ou de stade avancé
- Status : Clos aux inclusions (07-06-2017 - 30-08-2020)
- Promoteur : Bristol Myers Squibb
-
CANSTEM111P : Etude de phase III chez des patients avec un adénocarcinome pancréatique métastatique, BBI-608 (napabucasin) plus nab-Placlitaxel avec gemecitabine.
- Status : Fermé (31-12-2016 - 31-12-2020)
- Promoteur : Boston Biomedical
-
EPIC : Etude de phase III, randomisée, multicentrique, évaluant l’impact sur la survie globale d’une prise en charge palliative précoce chez des patients ayant un cancer métastatique du haut appareil digestif traité par une chimiothérapie de première ligne.
- Statut : Ouvert (10-10-2016 - 31-10-2022)
- Promoteur : Centre Oscar Lambret Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Lille
-
EXOMA : Etude exploratoire visant à évaluer l’impact d’une analyse du profil génétique par la technique « Next Generation sequencing » (NGS) à haut débit sur la décision thérapeutique chez des patients ayant une tumeur solide
- Statut : Ouvert (12-05-2016 - 26-06-2021)
- Promoteur : Centre Georges François Leclerc
-
FIBROGEN : Etude de phase 3 randomisée comparant l’efficacité et la sécurité d’emploi du pamrevlumab associé à la gemcitabine et au nab-paclitaxel (G/NP) en traitement néoadjuvant, par rapport à un traitement par G/NP seul, chez des patients ayant un cancer du pancréas localement avancé inopérable
- Statut : Ouvert (10-05-2019 - 31-12-2023)
- Promoteur : FibroGen
-
FUNGEMAX - PRODIGE 61 : Etude de phase II randomisée comparant l’efficacité et la tolérance du 5-FU/LV associé au nal-IRI à celles de la gemcitabine associée au nab-paclitaxel et à celles d’un traitement alternant tous les 2 mois l’association 5-FU/LV + nal-IRI et l’association gemcitabine + nab-paclitaxel chez des patients ayant un cancer du pancréas métastatique
- Status : Ouvert (26-11-2018 - 31-01-2025)
- Promoteur : Federation Francophone de Cancerologie Digestive
-
GABRINOX-ART : Etude de phase 2, évaluant l’efficacité d’un schéma intensifié de chimiothérapie par le nab-paclitaxel associé à la gemcitabine (GEMBRAX) et d’oxaliplatine associée au folinate de calcium, à l’irinotécan et au 5-fluorouracile (5-FU) (FOLFIRINOX) ainsi que la faisabilité d’une poursuite par radiothérapie optimisée, chez des patients ayant un adénocarcinome du pancréas localement avancé
- Statut : Ouvert (15-12-2020 - 31-10-2026)
- Promoteur : Institut du Cancer de Montpellier - Val d'Aurelle
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GEMFOX : Etude de phase III, randomisée comparant l’efficacité du FOLFOX par rapport à la gemcitabine, comme traitement de 1ère ligne métastatique, chez des patients ayant un adénocarcinome du pancréas et non éligibles au FOLFORINOX.
- Status : À venir (05-08-2020 - 31-01-2025)
- Promoteur : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
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GEMPAX - PRODIGE 65 : Etude de phase III évaluant l’efficacité et la tolérance de la gemcitabine associée à du paclitaxel par rapport à la gemcitabine seule, après échec ou intolérance à une chimiothérapie de première intention de type FOLFIRINOX, chez des patients ayant un adénocarcinome canalaire métastatique du pancréas
- Statut : Ouvert (23-05-2019 - 23-05-2022)
- Promoteur : UNICANCER
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GRASPANC 2018-01 : étude de phase III randomisée évaluant l'Eryaspase administrée en association avec une chimiothérapie comparée à une chimiothérapie seule comme traitement de deuxième intention chez des patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique
- Status : Ouvert (01-09-2018 - 30-11-2020)
- Promoteur : Erytech Pharma
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NEOPAN : Essai de phase III, randomisé, comparant une chimiothérapie par Folfirinox à la gemcitabine dans le traitement du cancer pancréatique localement avancé.
- Status : Ouvert (15-03-2015 - 15-03-2021)
- Promoteur : UNICANCER
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OPTIMIZE-1 : Étude de phase Ib/II en ouvert évaluant la sécurité et l'efficacité du mitazalimab en association avec une chimiothérapie chez des patients atteints d’un adénocarcinome canalaire pancréatique en phase métastatique
- Statut : Ouvert (21-05-2021 - 19-11-2021)
- Promoteur : Alligator Bioscience AB
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PRODIGE 48 - PANACHE 01 : Essai de phase II multicentrique randomisé évaluant l'intérêt d’une chimiothérapie néoadjuvante par FOLF(IRIN)OX dans les adénocarcinomes pancréatiques résécables
- Statut : Ouvert (06-03-2017 - 31-01-2022)
- Promoteur : CHU ROUEN
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PANDAS-PRODIGE 44 : Etude de phase II randomisée visant à évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie néoadjuvante par mFOLFIRINOX, suivie ou non d’une radio-chimiothérapie concomitante avant la chirurgie chez des patients ayant un adénocarcinome du pancréas à la limite de la résécabilité.
- Statut : Ouvert (09-01-2017 - 31-01-2026)
- Promoteur : Institut de Cancérologie de Lorraine
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PRODIGE 72 - MAZZEPA - GERCOR D19-02 : Étude de phase II visant à évaluer le traitement de maintenance par l'olaparib ou le durvalumab plus le sélumétinib selon le statut somatique personnalisé du profil BRCAness et le statut KRAS chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique.
- Statut : Ouvert (07-12-2020 - 31-12-2023)
- Promoteur : GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative Group
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PANCREAS-CGE : Evaluation des facteurs pronostiques de la survie des patients atteints d'un cancer du pancréas exocrine resécable ou potentiellement resécable : une cohorte prospective multicentrique
- Status : Ouvert (01-11-2016 - 30-05-2023)
- Promoteur : CHU Besançon
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PANDAS-PRODIGE 44 : Etude de phase II randomisée visant à évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie néoadjuvante par mFOLFIRINOX, suivie ou non d’une radio-chimiothérapie concomitante avant la chirurgie chez des patients ayant un adénocarcinome du pancréas à la limite de la résécabilité.
- Statut : Ouvert (09-01-2017 - 31-01-2026)
- Promoteur : Institut de Cancérologie de Lorraine
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PANOVA-3 : Effet des champs de traitement des tumeurs (TTFields, 150 kHz) comme traitement de première ligne de l'adénocarcinome pancréatique avancé localement en association avec la gemcitabine et le Nab-paclitaxel
- Status : Ouvert (10-05-2018 - 31-12-2022)
- Promoteur : NovoCure Ltd.
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PREFIPS : Prévention des fistules pancréatiques par la somastatine comparée à l'octréotide : étude prospective randomisée
- Status : Ouvert (08-11-2018 - 14-03-2021)
- Promoteur : AP-HP
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PRODIGE 48 - PANACHE 01 : Essai de phase II multicentrique randomisé évaluant l'intérêt d’une chimiothérapie néoadjuvante par FOLF(IRIN)OX dans les adénocarcinomes pancréatiques résécables
- Statut : Ouvert (06-03-2017 - 31-01-2022)
- Promoteur : CHU ROUEN
- STELLAR-001 : Etude de phase I évaluant l'innocuité, la tolérance et l'activité antitumorale du IPH5401 associé à du durvalumab chez des patients adultes ayant des tumeurs solides avancées sélectionnées
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STEMNESS PANC : Une étude clinique de phase II / III randomisée et en ouvert de la Nababucasin en association avec le paclitaxel hebdomadaire et la gemcitabine à faible dose chez les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique après un échec de la chimiothérapie
- Statut : Ouvert (28-06-2022 - 28-06-2024)
- Promoteur : 1Globe Health Institute - Boston
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TEDOPAM - PRODIGE 63 : Etude de phase II évaluant l’efficacité et la tolérance d’un traitement de maintenance par Tedopi seul ou associé au nivolumab, par rapport à une chimiothérapie FOLFIRI (acide folinique, irinotécan, 5-FU) après une chimiothérapie d’induction par FOLFIRINOX (acide folinique, irinotécan et 5-fluorouracil, l’oxaliplatine), chez des patients ayant un cancer du pancréas localement avancé ou métastatique.
- Status : Ouvert (07-02-2019 - 30-12-2022)
- Promoteur : Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR)
-
TOPAZE : Modalités d’utilisation du G‐CSF Zarzio® dans la pratique clinique chez des patients recevant un protocole de chimiothérapie dont la période de repos est inférieure ou égale à 14 jours, dans le cadre du traitement d’un cancer mammaire, bronchique, digestif ou d’un lymphome.
- Statut : Clos aux inclusions (01-10-2015 - 01-10-2019)
- Promoteur : Laboratoire SANDOZ
-
URGENCE PANCREAS : Prise en charge optimisée des adénocarcinomes du pancréas localement avancés ou métastatiques symptomatiques.
- Status : Ouvert (30-11-2016 - 31-07-2020)
- Promoteur : GERCOR - Groupe coopératif multidisciplinaire en oncologie
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