Collaborateurs
Coordonnateurs interrégionaux
DE-MONES-DEL-PUJOL Erwan
CHU de Bordeaux (33)
Coordonnateurs
BAUMANN-BOUSCAUD Lorraine
Dispositif Spécifique Régional du Cancer Grand Est - NEON (54)
DE RAUCOURT Dominique
Centre François Baclesse - Caen (14)
Rédacteurs
ABDEDDAIM Cyril
Centre Oscar Lambret (59)
BLANCHARD Nicolas
Clinique Les Dentellières (59)
CALAIS Gilles
CHU de Tours (37)
CARRAT Xavier
Clinique Saint Augustin (33)
COSTE Florence
CHU de Poitiers (86)
CUVELIER Philippe
Clinique Belharra (64)
DUFFAS Olivier
Centre Hospitalier de Libourne (33)
EVRARD Camille
CHU de Poitiers (86)
HOULIAT Thierry
Clinique Saint Augustin (33)
KREBS Lorraine
Centre Icône (51)
MONDINA Michel
Centre Hospitalier de Pau (64)
PESTRE-MUNIER Julia
CHU de Limoges (87)
PICARD Annabelle
Centre Hospitalier de Périgueux (24)
RAMIN Lionel
CHU de Limoges (87)
SALVAN Didier
Centre Hospitalier Sud Francilien (91)
SCHERNBERG Antoine
Centre de cancérologie de la Porte de Saint-Cloud (92)
VO TAN Dan
CHU d'Orléans (45)
Relecteurs
ABU-SHAMA Yazan
CHRU de Nancy (54)
ALSHAWAREB Fadi
Centre Hospitalier d'Avignon (84)
ASSOULY Nathaniel
Institut Jean Godinot (51)
AUBRY Karine
CHU de Limoges (87)
BASTIT Vianney
Centre François Baclesse - Caen (14)
BELKHIR Farid
Centre Hospitalier de Saint-Quentin (02)
BEQUIGNON Arnaud
Polyclinique du parc - Caen (14)
BIZEAU Alain
Hôpital Sainte Musse - Toulon (83)
BOZEC Alexandre
Centre Antoine Lacassagne - Nice (06)
BREHERET Renaud
CHU d'Angers (49)
BUIRET Guillaume
Centre Hospitalier de Valence (26)
BUQUET Kévin
Centre Hospitalier Départemental de vendée - La-Roche-Sur-Yon (85)
CALDERON Benoît
Avignon (84)
CHAMPETIER Cédric
Hôpital privé de Clairval - Marseille (13)
CHUMMUN Roy
Centre Saint-Michel - La Rochelle (17)
DESANDES Cédric
Dijon (21)
FRAISSE Cléa
Centre Georges-François Leclerc (CGFL) (21)
GALLET Patrice
CHU de Nancy (54)
GOINEAU Aurore
Institut de Cancérologie de l'Ouest - Angers (49)
GUELFUCCI Bruno
Hôpital Sainte Musse - Toulon (83)
GUILLET Pierre
Hôpital privé Toulon - Hyères (83)
GUILLIER David
CHU de Dijon (21)
HADJARAB Yacine
Centre Hospitalier de Nevers (58)
JACOMET Christine
CHU de Clermont-Ferrand (63)
LAGRANGE Aurélie
Centre Georges-François Leclerc (21)
LAURENT Robert
Alixan (26)
MERAD BOUDIA Zohir
Centre Hospitalier de Vienne (38)
NADJINGAR Ritoungarte
Centre Hospitalier Simone Veil de Beauvais (60)
OBONGO-ANGA Franchel Raïs
Centre Henri Becquerel - Rouen (76)
ORLIAC Hélène
CHU de Limoges (57)
PHAM DANG Nathalie
CHU de Clermont-Ferrand (63)
RIGHINI Christian
CHU de Grenoble Alpes (38)
ROUSSEL Lise-Marie
Centre Henri Becquerel - Rouen (76)
ROUX Allan
Hôpitaux Civils de Colmar (68)
SAILLANT Arnaud
CHU de Poitiers (86)
SALBURGO Florent
Centre Hospitalier d'Avignon (84)
SANTINI Laure
Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (13)
SARINI Jérôme
Institut Universitaire du Cancer de Toulouse (IUCT) (31)
THUREAU Sébastien
Centre Henri Becquerel - Rouen (76)
TOULLEC Clémence
Institut du Cancer - Avignon - Provence (84)
TOUSSAINT Bruno
CHRU de Nancy (54)
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Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par un groupe de travail national, pluridisciplinaire de professionnels de santé, avec l'appui méthodologique du Réseau Régional de Cancérologie du Grand Est (NEON), en tenant compte des autorisations de mise sur le marché des traitements disponibles et des recommandations et règlementations nationales, conformément aux données acquises de la science au 16 juin 2023.
- Une adénopathie cervicale métastatique d’un carcinome épidermoïde sans primitif retrouvé est définie par une maladie métastatique ganglionnaire cervicale sans tumeur primitive retrouvée au niveau des voies aérodigestives supérieures (VADS) à l’issue d’un bilan exhaustif approprié.
- Cette entité clinique particulière a bénéficié d’avancées significatives pour le diagnostic histologique ainsi que pour l’identification de la lésion primitive.
- La 8ème édition de la classification TNM de l'UICC présente plusieurs changements significatifs par rapport à la classification précédente (Tableau 1). Cette nouvelle classification tient compte du statut viral (HPV/p16 ou EBV) retrouvé au sein de l’adénopathie pour les stades cN. La classification suit celles de l’oropharynx p16+/HPV+ en cas de ganglion p16+/HPV+ et suit celle du nasopharynx en cas de ganglion EBV+. Pour les autres situations, une classification N modifiée a été proposée intégrant la notion d’extension extra-ganglionnaire. Cette nouvelle version du TNM propose des classifications cliniques cN et histologique pN différentes.
- Pour les adénopathies métastatiques à carcinome épidermoïde HPV-induit sans primitif retrouvé à l’issue d’un bilan exhaustif, on parlera de stade cT0. Pour les carcinomes épidermoïdes non viro-induits, on parlera de stade cTx.
- Le fait le plus marquant est la place prise par le statut viral dans le pronostic et donc dans les stades. Les tumeurs induites par le virus HPV sont de meilleur pronostic. Les tumeurs induites par EBV sont de pronostic intermédiaire avec disparition du stade I. En l’absence de virus retrouvé, ces tumeurs sont considérées comme ayant le plus mauvais pronostic avec disparition des stades I et II.
Tableau 1 : classification TNM 8ème édition 2017 :
|
p16- / HPV- / EBV-
|
p16+ / HPV + en l'absence de tabagisme
|
EBV + | |||
|
Classification
clinique cN
|
Classification
histologique pN
|
Classification
clinique cN
|
Classification histologique pN | ||
| N1 |
Unique, homolatérale
≤ 3 cm sans EEC
|
Unique, homolatérale
≤ 3 cm sans EEC
|
Unilatéral ≤ 6 cm
dans sa plus grande dimension
|
Une à 4 adénopathies
|
Unilatérale dans le cou
et/ou unilatérale ou bilatérales
en rétropharyngé, ≤ 6 cm
au-dessus du bord inférieur du cricoïde
|
| N2a |
Unique,
homolatérale
3 à 6 cm sans EEC
|
Unique, homolatérale
≤ 3 cm avec EEC
|
Controlatérale ou bilatérales,
≤ 6 cm dans sa plus grande dimension
|
5 adénopathies ou plus
|
Cervicales bilatérales,
≤ 6 cm restant au-dessus du bord inférieur du cartilage cricoïde
|
|
Unique homolatérale
3 à 6 cm sans EEC
|
|||||
| N2b |
Multiple homolatérale
≤ 6 cm sans EEC
|
Multiple homolatérale
≤ 6 cm sans EEC
|
|||
| N2c |
Bilatérales ou controlatérale
≤ 6 cm sans EEC
|
Bilatérale ou controlatérale
≤ 6 cm sans EEC
|
|||
| N3a | Tout N ≥ 6 cm sans EEC | Tout N ≥ 6 cm sans EEC | Unique ou multiples au dessous du bord inférieur du cartilage cricoïde | ||
| N3b | Tout N avec EEC clinique |
Unique ≥ 3 cm avec EEC ou multiples avec EEC
|
|||
| Stade I | Non applicable | T0 N1 M0 | Non applicable | ||
| Stade II | Non applicable | T0 N2 M0 | T0 N1 M0 | ||
| Stade III | T0 N1 M0 | T0 N3 M0 | T0 N2 M0 | ||
| Stade IV |
IVa : T0 N2 M0
IVb : T0 N3 M0
IVc : T0 N1-3 M1
|
T0 N1-3 M1 | T0 N1-2 M1 |
IVa : T0 N3 M0
IVb : T0 N1-3 M1
|
|
-
La prise en charge initiale d’un patient avec une vraisemblable adénopathie cervicale unique ou multiple doit comporter les élements suivants :
-
Un examen clinique exhaustif comportant notamment l’examen des muqueuses des voies aérodigestives supérieures, et l’examen des téguments de la face, du scalp et de l’oreille externe,
-
Un bilan d’imagerie à la recherche du primitif et dans le cadre du bilan d’extension,
-
Un prélèvement cytologique et/ou histologique de l’adénopathie pour en préciser la nature et orienter la prise en charge, notamment avec l’aide des analyses de biologie moléculaire,
-
Le plus souvent un bilan endoscopique des voies aérodigestives supérieures sous anesthésie générale.
-
-
Les explorations en imagerie doivent toujours précéder les explorations invasives afin de réduire le risque de faux positif dans l’identification de la tumeur primitive. Un scanner cervico-facial et thoracique injecté sera le plus souvent réalisé en première intention, notamment pour permettre de :
-
Poser le diagnostic d’adénopathie devant une masse cervicale de diagnostic indéterminé,
-
En apprécier l’extirpabilité chirurgicale,
-
Rechercher une lésion tumorale primitive,
-
Et faire un premier bilan d’extension.
-
-
Le taux de détection du scanner d’une lésion primitive dans le bilan d’une adénopathie sans porte d’entrée varie entre 9,6 % et 23 % selon les études (Muraki, 1984) (NP2), (Waltonen, 2009 ; Freudenberg, 2005) (NP4). Le taux de faux positif est de l’ordre de 14 % (Freudenberg, 2005) (NP4).
-
L’IRM a été peu évaluée dans la recherche de lésion primitive cervico-faciale. Néanmoins, certaines études récentes ont montré son intérêt (Godeny, 2016 ; Choi, 2016) (NP4).
-
L’intérêt de la TEP-TDM au 18F-FDG a été largement démontré pour la recherche d’une tumeur primitive des VADS en cas d’adénopathie métastatique cervicale sans porte d’entrée, avec un taux de détection qui variait de 24,5 à 41 % selon les séries et une modification de prise en charge thérapeutique qui variaient dans 12,2 à 34,7 % des cas (Rusthoven, 2004 ; Sève, 2007 ; Al-Ibraheem, 2009) (NP2). La méta-analyse de Zhu et al. portant sur 7 études et 243 patients retrouvait des sensibilité et spécificité de la TEP-TDM au 18F-FDG respectives de 97 % et 68 % (Zhu, 2013) (NP1). L’examen est recommandé par différents guidelines nationaux et internationaux (Vergez, 2013 ; Adelstein, 2017) (grade B).
- La réalisation d’une cytoponction, dans le cadre du bilan initial d’une masse cervicale isolée, est un examen fondamental largement validé par la communauté scientifique. La sensibilité et la spécificité des cytoponctions de masses cervicales étaient respectivement de 89,6 % et 96,5 % dans une méta-analyse de 2008 (Tandon, 2008) (NP1).
Devant un résultat cytologique non équivoque, notamment avec l’utilisation de techniques de biologie moléculaire pour la mise en évidence de l’origine HPV, et en concordance avec le tableau clinique, le traitement pourra être institué après avis de la RCP sur la seule base de la cytologie, sans recours à un prélèvement histologique. En cas de suspicion d’origine thyroïdienne, un dosage de la thyroglobuline dans le liquide de rinçage de l’aiguille de cytoponction pourra être réalisé.
- La pratique d’une microbiopsie peut être indiquée secondairement en cas de cytoponction non significative ou dont le résultat est discordant avec le contexte clinique (Balm, 2010) (NP1). Cette technique de prélèvement est plus précise que la cytoponction pour diagnostiquer le lymphome (Oh, 2016) (NP4).
Un guidage radiologique (échographie ou scanner) permet d’augmenter significativement le rendement diagnostique de la cytoponction, surtout en cas d’adénopathie d’allure kystique ou fortement nécrotique (Balm, 2010) (NP1).
- En cas de non-extirpabilité de l’adénopathie (taille importante de l’adénopathie, localisation trop profonde, envahissement des structures vasculaires ou nerveuses) et après échec diagnostique des cytoponctions et/ou de microbiopsies au trocart, une biopsie chirurgicale peut s’avérer nécessaire.
- En l’absence de diagnostic avec la cytoponction et/ou la microbiopsie et si l’adénopathie est considérée comme extirpable, une adénectomie à visée diagnostique est préférable à une biopsie chirurgicale afin de limiter le risque de dissémination (American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (AAO-HNS), 2017). Dans ce cas, il est recommandé de réaliser un examen histologique extemporané, afin de réaliser un curage ganglionnaire cervical dans le même temps opératoire si celui-ci est indiqué dans la prise en charge.
- L’examen endoscopique des VADS sous anesthésie générale est un des éléments clés du bilan diagnostique, en particulier en cas de résultat cytologique ou histologique en faveur d’une adénopathie métastatique d’un carcinome épidermoïde. L’ensemble des muqueuses de la cavité buccale, de l’oropharynx, de l’hypopharynx et du larynx devra être examiné attentivement.
- L’intérêt du Narrow-Band Imaging (NBI) pour rechercher le primitif a fait l’objet d’une revue systématique et d’une méta-analyse en 2019 (Di Maio, 2020) (NP4). Les auteurs rapportaient une sensibilité à 0,83 % (0,54-0,95) et une spécificité à 0,88 (0,55-0,97). Cet examen aurait permis l’identification du primitif chez 61 de ces 169 patients, soit un taux de détection de 39 %. Cette technoloqie doit encore faire la preuve de sa supériorité par rapport à l’amélioration constante des techniques d’explorations vidéoscopiques en lumière blanche, notamment avec l’utilisation de la Haute Définition (HD).
- Lorsqu’il n’existe aucune lésion évidente lors de l’examen endoscopique, il est classique de réaliser des biopsies pharyngées « aléatoires » et/ou une amygdalectomie ipsilatérale systématique, avec un rendement supérieur pour l’amygdalectomie par rapport aux biopsies profondes à l’aveugle (Waltonen 2009) (NP4).
- Quelque cas d’atteintes bilatérales ont été rapportés, avec des auteurs recommandant fortement la réalisation d’une amygdalectomie bilatérale systématique (Koch, 2001 ; Khotari, 2008 ; Podeur, 2020) (NP4). Il semblerait que le taux de primitifs synchrones bilatéraux soit significativement plus élevé particulièrement dans le cas de carcinomes HPV-induits. Cependant, les données de la littérature ne permettent pas de dire si l’amygdalectomie bilatérale a modifié le pronostic dans la mesure où une irradiation prophylactique des muqueuses du pharynx est le plus souvent réalisée, et probablement aussi en raison de la grande radiosensibilité des carcinomes épidermoïdes HPV-induits.
- De nombreuses études ont démontré l’intérêt de la mucosectomie de base de langue lorsqu’aucune lésion tumorale n’est identifiée malgré un bilan exhaustif (Di Maio, 2019 ; Hatten, 2017 ; Winter, 2017 ; Graboyes, 2015 ; Patel, 2013 ; Compton, 2011) (NP4).
- Dans deux revues systématiques de 2019 et 2020, le taux moyen de détection du primitif était compris entre 72 % (17 % à 90 %) et 78 % (Farooq, 2019 ; Van Weert, 2020) (NP4). Par contre, le taux de détection du primitif était de 13 % en cas d’adénopathie cervicale p16 négative (Kubik, 2021) (NP4). La mucosectomie de base de langue semble donc plus pertinente en cas d’adénopathie à carcinome épidermoïde HPV-induit. Cependant, les complications rapportées n’étaient pas négligeables avec 4,4 % d’hémorragie nécessitant un acte d’hémostase sous anesthésie générale, 2,9 % de recours à une alimentation entérale périopératoire, et 0,4 % de décès (Van Weert, 2020) (NP4).
- Il n’existe pas de donnée clinique permettant de montrer une augmentation de la survie ou du contrôle loco-régional après une mucosectomie de base de langue comparativement à une irradiation prophylactique systématique des muqueuses du pharynx (Wray, 2018) (NP4). Une étude prospective randomisée (RoboCUP) est actuellement en cours pour statuer sur l’intérêt de ce geste. Ces gestes se conçoivent uniquement dans le cadre d'un essai clinique.
- Un grand nombre d’adénopathies métastatiques sans porte d’entrée sont en rapport avec un carcinome oropharyngé occulte souvent HPV-induit.
- La présence d’ADN d’HPV dans un ganglion métastatique d’un carcinome épidermoïde oriente vers un cancer localisé dans l’oropharynx qui est le site anatomique où se développe quasi-exclusivement ce type de cancer (Bouvard, 2009).
- En l’absence de seuil bien identifié, la signification d’une hyperexpression de la protéine p16 sur du matériel de cytoponction ne permet pas d’affirmer avec certitude l’origine HPV du carcinome (Fakhry, 2018). Dans ce cas, l’origine HPV peut être identifiée par des techniques de biologie moléculaire.
- Par contre, sur du tissu ganglionnaire obtenu par microbiopsie, la recherche de l’origine HPV sera précisée par immunohistochimie p16 comme sur le matériel de biopsies ganglionnaires ou d’adénectomies chirurgicales (Golunsinski, 2019) (NP1).
- Lorsque les ganglions sont situés en dehors des aires II et III ou lorsque le carcinome est kératinisant, la recherche d’une hyperexpression de la protéine p16 ne suffit pas pour affirmer avec certitude l’origine HPV-induite du carcinome (Fakhry, 2018) (Recommandations du Collège Américain de Pathologie). La recherche de l’origine HPV par des techniques de biologie moléculaire est alors recommandée.
- Devant une adénopathie cervicale postérieure (secteur IIb et V) d’un carcinome épidermoïde non kératinisant p16 négatif, il faudra penser à faire une hybridation in situ à la recherche d’ADN du virus Epstein Barr (EBV) dont la positivité sera en faveur d’un primitif nasopharyngé qui peut aussi se présenter sous la forme d’adénopathies prévamentes sans primitif retrouvé à l’issu du bilan initial (Luo, 2019) (NP1). La recherche de l’origine HPV par des techniques de biologie moléculaire est alors recommandée.
- Les explorations en imagerie doivent toujours précéder les explorations invasives afin de réduire le risque de faux positif dans l’identification de la tumeur primitive (grade A). La réalisation d’une imagerie cervico-faciale en coupe (TDM ou IRM) et d’une TEP-TDM au 18F-FDG est recommandée en première intention (SFORL, Bilan préthérapeutique des carcinomes épidermoïdes des VADS, 2013 (texte long)) (grade A).
- La réalisation d’une cytopontion ou d’une microbiopsie de l’adénopathie est recommandée en première intention. Devant une adénopathie d’allure kystique ou fortement nécrotique, un guidage échographique est recommandé (grade A).
En l’absence de résultat, une adénectomie (adénopathie extirpable) ou une biopsie chirurgicale (adénopathie non extirpable) seront réalisées en seconde intention (avis d’experts).
- Il est recommandé de rechercher systématiquement l’origine HPV du carcinome par immunohistochimie p16 (matériel de microbiopsie, biopsie ganglionnaire, adénectomie) ou par technique de biologie moléculaire (matériel de cytoponction, adénopathies en dehors des aires II et III, carcinome kératinisant) (grade A).
- En cas de carcinome épidermoïde peu ou non différencié HPV-négatif (immunohistolochimie p16 ou biologie moléculaire), une recherche du virus d’Epstein Barr est recommandée (grade A).
- La réalisation d’un examen complet de la cavité buccale, du pharynx et du larynx sous anesthésie générale à la recherche d’une lésion muqueuse primitive est recommandée (grade A). L’utilisation du Narrow-Band Imaging (NBI) est une option en complément de l’examen en lumière blanche (avis d’experts).
- Lorsqu’il n’existe aucune lésion évidente lors de l’examen endoscopique, et si l’histologie de l’adénopathie est compatible avec une origine oropharyngée, il est recommandé de réaliser une amygdalectomie ipsilatérale en l’absence d’antécédent d’amygdalectomie. La réalisation d’une amygdalectomie bilatérale n’est pas recommandée en routine (avis d’experts).
- La réalisation d’une mucosectomie endoscopique de base de langue n’est pas recommandée en routine et serait plutôt réservée, le cas échéant, aux adénopathies liées à un carcinome HPV-induit (accord d'experts).
- En l’absence d’étude randomisée, la prise en charge des patients avec une adénopathie cervicale à carcinome épidermoïde sans primitif retrouvé reste en partie controversée.
- Les séries rapportées sont toutes rétrospectives, incluant des adénopathies à carcinome épidermoïde de bien différencié à non différencié, avec des durées d’inclusion parfois très larges exposant à une grande hétérogénéité des prises en charge au sein même de la série.
- Les secteurs concernés par le curage sont les secteurs IA, II, III et IV (avis d'experts).
- Aucune étude randomisée de niveau de preuve 1 n’a comparé la chirurgie à la radiothérapie comme prise en charge initiale. Les données disponibles de niveau de preuve 4 n’ont pas montré de différence significative de survie globale ni de contrôle local (Balaker, 2012 ; Lou, 2015 ; Demiroz, 2014) (NP4).
- En 2012, une méta-analyse a analysé 18 études publiées entre 1998 et 2010 incluant au total 1726 patients (Balaker, 2012) (NP4). Il s’agit de la plus grande série de patients jamais rapportée sur cette pathologie. Les études sélectionnées étaient toutes rétrospectives et incluaient entre 24 et 273 patients. Les résultats de cette méta-analyse n’ont pas retrouvé de différence significative de survie globale à 5 ans entre les patients traités par chirurgie première avec une radiothérapie ou une radiochimiothérapie adjuvante et les patients traités par radiochimiothérapie première (52,4 % versus 46,6 %, p = 0,55). Le statut HPV n’a pas été colligé et n’a donc pas pu être analysé comme variable pronostique.
- Dans une série rétrospective relativement homogène avec un traitement chirurgical en première intention, la survie sans récidive à 5 ans était de 92 % et la survie globale était liée à la résection incomplète (R1/R2 vs R0) (p = 0,028) et au tabagisme (p = 0,020) en analyse multivariée (Strojan, 2016) (NP4). Le statut HPV n’était pas rapporté.
- En l’absence de supériorité clairement démontrée, la prise en charge chirurgicale première, encore assez communément admise, peut être remise en question selon le pronostic de la maladie et la morbidité de la chirurgie.
- Il semblerait qu’une résection ganglionnaire incomplète (R1 et/ou R2) soit un facteur pronostic défavorable en termes de survie globale et survie sans récidive pour les patients opérés (Strojan, 2016 ; Fakhrian, 2012) (NP4).
- Dans ces conditions, il ne parait pas raisonnable de réaliser un curage ganglionnaire devant une ou des adénopathie(s) dont les caractéristiques cliniques et radiologiques présentent des éléments faisant craindre une exérèse incomplète. Il n’y a malheureusement pas de consensus sur les éléments à prendre en considération pour apprécier le caractère résécable ou non d’une adénopathie. Dans une étude parue en 2010, 5 critères radiologiques scannographiques ont été proposés pour prédire l’infiltration tumorale de la carotide (Pons, 2010) (NP4).
- Un certain nombre de ces adénopathies cervicales sans primitif peuvent être attribuéés à un primitif oropharyngé non retrouvé dans la mesure où l’origine HPV est mise en évidence au sein d’une adénopathie (Compton, 2011). Par ailleurs, les carcinomes épidermoïdes de l’oropharynx induits par une infection à un virus HPV de haut risque sont de meilleur pronostic que les carcinomes épidermoïdes non induits par HPV. Ces carcinomes sont généralement considérés comme étant plus radiosensibles que les carcinomes épidermoïdes non HPV-induits (Lassen, 2009 ; Kumar, 2008) (NP4).
- Cependant, ce statut a encore été très peu pris en compte dans le contexte des adénopathies sans primitif (Tribius, 2012) (NP4). Le caractère rétrospectif de la plupart des séries, publiées sur des intervalles de temps très longs, avec de nombreuses données non disponibles, doit probablement expliquer ce manque d’analyse en sous-groupe.
- Le pronostic de ces patients dépend principalement du statut cN, avec une diminution significative de la survie globale et de la survie sans récidive plus le stade cN augmentait (Balaker, 2012 ; Strojan, 2016 ; Fakhrian, 2012) (NP1).
- D’autre part, la morbidité du curage ganglionnaire tend à augmenter avec le statut ganglionnaire (risque de lésion nerveuse sur le nerf vague, le nerf hypoglosse ou le nerf spinal).
- Compte tenu de l’absence de bénéfice évident de la chirurgie première en termes de contrôle local ou de survie globale, il parait raisonnable de discuter l’opportunité d’un curage ganglionnaire extensif en cas de stade ganglionnaire évolué.
- Dans ces conditions, un traitement par radiothérapie potentialisée d’emblée aura l’avantage d’être plus court et d’entrainer moins de morbidité cumulée qu’un traitement chirurgical suivi de radiothérapie adjuvante. Cette attitude non chirurgicale d’emblée parait encore plus justifiée dans le cadre des adénopathies à carcinome épidermoïde HPV-induites considérées comme plus radiosensibles (Lassen, 2009 ; Kumar, 2008) (NP4).
- Devant une ou des adénopathie(s) cervicale(s) dont les caractéristiques cliniques et radiologiques présentent des éléments faisant espérer une exérèse complète, deux stratégies thérapeutiques sont possibles :
- Soit un curage ganglionnaire cervical en première intention,
Un traitement chirurgical ganglionnaire est recommandé en première intention dans le cas d’un stade cN débutant (cN1, cN2a, cN2b) avec une faible morbidité espérée (avis d’experts).
- Soit une radiothérapie muqueuse et cervicale bilatérale en première intention.
Une radiothérapie muqueuse et cervicale bilatérale est recommandée en première intention dans le cas d’un stade cN évolué, ou dans le cas d’un carcinome épidermoïde HPV-induit (avis d’experts).
- Après traitement chirurgical en première intention, la réalisation d’une radiothérapie adjuvante des aires ganglionnaires cervicales bilatérales et des muqueuses du pharynx est recommandée pour réduire à la fois le risque de récidive ganglionnaire et le risque d’émergence d’une lésion primitive (grade B).
- Une irradiation cervicale unilatérale peut se discuter en cas d’adénopathie unique ≤ 3 cm sans facteur histologique de mauvais pronostic (avis d’experts).
- La radiothérapie externe a une place majeure :
- soit en situation post-opératoire après curage ganglionnaire selon le résultat histologique,
- soit en situation exclusive associée à une chimiothérapie concomitante quasi systématique.
- La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité avec boost intégré (RCMI) est la technique de référence largement utilisée dans le traitement des cancers des VADS. Elle permet une meilleure protection des organes à risque notamment les glandes salivaires, le larynx, les muscles constricteurs pharyngés et donc de diminuer les toxicités à long terme, en particulier la xérostomie et l’altération de la déglutition.
- La méta-analyse de Liu et al., regroupant 15 études soit 1347 patients, a montré une diminution de l’incidence de l’émergence métachrone du primitif quand l’irradiation muqueuse était réalisée (RR = 0,59 ; p = 0,01) ainsi qu’une augmentation significative de la survie sans maladie à 5 ans (RR = 0,75 ; p = 0,005) (Liu, 2016) (NP4).
- Dans une série monocentrique américaine rétrospective déjà ancienne de 136 patients traités entre 1968 et 1992 par chirurgie puis radiothérapie, le principal facteur prédictif de récidive ganglionnaire était la présence d’une extension extra-ganglionnaire (16 % versus 0 %, p = 0,004) (Colletier, 1998) (NP4). Dans ce groupe de patients, le second facteur prédictif de récidive ganglionnaire était le nombre de ganglion atteint (22 % en cas d’adénopathie multiple versus 7 % en cas d’adénopathie unique, p = 0,02).
- En traitement adjuvant dans les stades précoces, la série de Iganej de 2002 (106 patients traités entre 1969 et 1994) retrouvait un taux de contrôle local sensiblement identique pour les pN1 et pN2a sans rupture capsulaire (TNM 7ème édition AJCC) de 81 % dans le groupe traité par chirurgie seule, versus 89 % dans le groupe ayant bénéficié de chirurgie et radiothérapie (p = 0,94) (Iganej, 2002) (NP4). Par contre, pour les stades pN2b, pN2c et pN3 (TNM 7ème édition AJCC) et les adénopathies en rupture capsulaire, une radiothérapie adjuvante semblait supérieure à une chirurgie seule ou une radiothérapie seule sur la survie globale et spécifique (Wallace, 2011) (NP4).
- Dans une revue de la littérature publiée en 2001, 4 études rétrospectives de patients traités par chirurgie seule ont été analysées, retrouvant un taux global d’émergence d’un primitif de 25 % (30 des 121 patients), un taux de récidive ganglionnaire médian de 34 % et une survie globale à 5 ans de 66 (Nieder, 2001) (NP4).
- Dans une série rétrospective multicentrique danoise de 277 patients, le taux actuariel d’émergence à 5 ans d’une lésion primitive était significativement plus élevé pour les 23 patients traités par chirurgie seule comparativement aux patients traités par radiothérapie adjuvante (54 % versus 15 % ; p<0,0001) (Grau, 2000) (NP4).
- Dans une série rétrospective déjà ancienne de 24 patients traités par chirurgie seule, une lésion primitive a été diagnostiquée dans les 5 ans chez un seul patient (4 %) mais 6 patients (25 %) ont présenté une récidive ganglionnaire isolée du côté opéré dans un délai médian de 3 mois (Coster, 1992) (NP4). Quatre de ces 6 patients présentaient une extension extra-ganglionnaire et/ou un statut ganglionnaire supérieur ou égal à pN2a.
- Ces résultats, bien que tous de faible niveau de preuve, plaident pour la réalisation d’une radiothérapie adjuvante à la fois pour réduire le risque de récidive ganglionnaire, en particulier en cas d’extension extra-ganglionnaire ou de stade ganglionnaire élevé, et également pour réduire le risque d’émergence d’une lésion primitive.
- Pour les patients opérés avec un statut ganglionnaire pN1 R0 sans extension extra-ganglionnaire, la radiothérapie adjuvante au niveau cervical pourrait être épargnée.
- Il est important de noter qu’aucune de ces études, pour la plupart anciennes, n’a pris en compte le statut HPV. Une stratification des résultats selon le statut HPV ne peut donc être réalisée.
- La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) est donc actuellement la technique d’irradiation de choix en permettant une diminution significative de la toxicité tardive (Madani, 2008 ; Chen, 2011 ; Nutting, 2011) (NP2).
- La question encore débattue est celle d’une irradiation ganglionnaire cervicale unilatérale ou bilatérale.
- Un essai randomisé (EORTC 22205) posant cette question a été fermé par défaut d’inclusion.
- La plupart des études rétrospectives comportant des patients ayant reçu une radiothérapie cervicale unilatérale ont mis en évidence un taux de récidive ganglionnaire controlatéral faible, inférieur à 10 %, avec la réserve suivante : ces séries rétrospectives ne comportaient qu’un faible effectif de patients puisque la majorité des patients recevaient une irradiation ganglionnaire bilatérale (Troussier, 2018) (NP4).
- Une récente revue a analysé des données publiées de 19 études soit 942 patients traités entre 1989 et 2016 avec des techniques de radiothérapie conformationnelle 3D ou RCMI parmi lesquels 20,3 % ont reçu une irradiation cervicale unilatérale (Cabrera, 2018) (NP4). Seuls 20 patients (soit moins de 2 % de l'effectif) ont présenté une récidive ganglionnaire controlatérale. Néanmoins, le taux de récidive controlatérale était significativement supérieur parmi les patients ayant reçu une radiothérapie unilatérale par rapport à ceux ayant été irradiés de manière bilatérale, respectivement de 6,2 % et 1,3 %.
- Une méta-analyse, d’après des données publiées provenant de 16 études soit 1449 patients, a également montré une augmentation significative du contrôle locorégional du cou controlatéral chez les patients ayant été traités par une radiothérapie bilatérale comparés à ceux ayant reçu une radiothérapie unilatérale avec un risque relatif (RR de 0,30 ; p <0,0005) avec une augmentation non significative de la survie sans maladie à 5 ans (RR = 0,81 ; p = 0,09) (Kumar, 2008) (NP4).
- Cependant, il faut souligner la limite de ces deux analyses réalisées à partir de résultats bruts sans aucun ajustement sur la stadification ganglionnaire initiale.
- Une série française rétrospective multicentrique incluant 350 patients, dont 297 patients avec des données dosimétriques de radiothérapie, a mis en évidence des résultats similaires : 52,2 % des patients ayant une atteinte ganglionnaire unilatérale ont reçu une irradiation bilatérale et 20,5 % des patients ayant une atteinte ganglionnaire unilatérale ont été uniquement traités par une radiothérapie unilatérale (Pflumio, 2019) (NP4). Parmi ces derniers patients, seulement 7 ont présenté une rechute controlatérale : l’incidence cumulée de rechute régionale à 3 ans était supérieure parmi les patients ayant été irradiés de manière unilatérale par rapport à ceux irradiés de manière bilatérale, respectivement de 16,9 % et 7,7 %. Néanmoins, cette différence n’était pas significative (p = 0,17).
- Ainsi, même si le taux de rechute ganglionnaire controlatéral reste faible, une irradiation ganglionnaire bilatérale est recommandée en cas d’atteinte cervicale unilatérale, d’autant plus que les techniques actuelles de RCMI permettent de diminuer la dose délivrée aux glandes salivaires controlatérales et par conséquent, la xérostomie à long terme (Nutting, 2011) (NP4).
- Quant au choix des niveaux des aires ganglionnaires à irradier en fonction des aires envahies et des différentes localisations, la dernière mise à jour, comprenant des recommandations émises par un panel d’experts européens, publiée en 2019, reste une référence à suivre (Biau, 2019) (avis d’experts).
- L’irradiation muqueuse est nécessaire pour diminuer le risque de rechute locale. Dans la série française de Pflumio et al., en analyse multivariée, le taux de rechute local muqueux était significativement inférieur en cas d’irradiation muqueuse alors que seulement 22,4 % des patients n’avaient pas eu cette irradiation muqueuse (RR = 0,30, p <0,01) (Pflumio, 2019) (NP4).
- La question encore soulevée est celle de la définition du volume-cible muqueux.
- L’irradiation pan-muqueuse des muqueuses pharyngées du nasopharynx à l’hypopharynx en incluant le larynx était le volume irradié dans la grande majorité des séries rétrospectives.
- Plus récemment, quelques études ont été publiées dans lesquelles une irradiation muqueuse focalisée sur l’oropharynx a été réalisée avant même la généralisation de la recherche du statut HPV. Dans la série de Hu et al. comportant 60 patients parmi lesquels 56 % avaient un tabagisme de plus de 10 paquets-année, 4 patients seulement ont présenté une récidive muqueuse dont 2 hors oropharynx (hypopharynx et oesophage cervical) (Hu, 2017) (NP4).
L’absence de stratification des résultats en fonction du statut HPV limite la portée de cette étude.
- L’émergence d’un primitif dans la cavité buccale est rare. Dans deux séries rétrospectives réalisées en RCMI et n’incluant pas la muqueuse de la cavité buccale dans le volume d’irradiation, le taux de récidive dans la cavité buccale était très inférieur à 5 % (Kamal, 2018) (NP4) ; (Cuaron, 2016) (NP4). L’étude française comprenant 350 patients, plus hétérogène dans les volumes d’irradiation muqueux puisque la cavité buccale était irradiée chez 24 % des patients, a mis en évidence cinq récidives au niveau de la cavité buccale dont quatre hors champ d’irradiation (Pflumio, 2019) (NP4).
- Au niveau des aires ganglionnaires :
- 70 Gy (2-2,1 Gy par fraction) au niveau de l’adénopathie en place,
- 60 à 66 Gy (2-2,1 Gy par fraction) dans les volumes-cibles à haut risque en post-opératoire, définies comme les aires envahies initiales (66 Gy si marges de résection considérées R1, rupture capsulaire),
- et 54 à 56 Gy (1,6-1,7 Gy par fraction) dans les volumes-cibles à faible risque, c'est-à-dire les aires ganglionnaires non envahies.
- Une dose de 59 à 63 Gy (1,8 Gy par fraction) sur un volume-cible à risque intermédiaire, de façon optionnelle, peut être prescrite sur les aires ganglionnaires adjacentes aux volumes-cibles à haut risque.
- Au niveau muqueux : le volume muqueux est considéré dans le volume-cible à faible risque recevant 54 à 56 Gy.
- L’incidence de l’émergence métachrone du primitif reste faible de 3 à 8 % (Troussier, 2018) (NP4) voire est estimée en moyenne à 3,5 % pour les séries les plus récentes (Cabrera, 2018) (NP4). Ainsi, l’augmentation de dose au niveau des muqueuses pharyngées ne montrerait donc pas de bénéfice en termes de diminution du risque de récidive et serait par contre délétère en termes de toxicités (Lavigne, 2019) (NP4).
- Ainsi, dans la série monocentrique de Kamal et al. évaluant 260 patients irradiés en RCMI, ayant reçu une dose médiane de 54 Gy au niveau du volume muqueux pharyngé, et parmi lesquels seuls 6 patients ont reçu une dose ≥ 60 Gy, seuls 10 patients ont présenté une récidive muqueuse dont 8 en volume irradié (Kamal, 2018) (NP4).
- Si dans le prélèvement ganglionnaire, p16 est positif et confirmé en biologie moléculaire, il est possible, après discussion en RCP, de limiter l’irradiation à l’oropharynx antérieur et latéral (base de langue, amygdale).
- Si la recherche est positive pour l’ADN/ARN d’EBV, après discussion en RCP, l’irradiation pourra se limiter au nasopharynx (avis d’experts).
- En l’absence de confirmation par biologie moléculaire, si p16 est positif et/ou s’il s’agit d’un carcinome indifférencié et/ou d’un patient d’origine asiatique ou méditerranéenne, il est préférable d’irradier à la fois le nasopharynx et l’oropharynx, dans la mesure où les carcinomes du nasopharynx peuvent présenter une surexpression de p16 (avis d’experts).
- Pour tous les patients où le prélèvement est p16 négatif, il est préférable de conserver une irradiation de l’ensemble des muqueuses pharyngées de l’oropharynx à l’hypopharynx incluant le larynx supra-glottique, avec une épargne de la muqueuse de la cavité buccale (avis d’experts).
- Il n’est pas recommandé de réaliser un curage ganglionnaire devant une ou des adénopathie(s) dont les caractéristiques cliniques et radiologiques présentent des éléments faisant craindre une exérèse incomplète (avis d'experts).
- Dans ces conditions, un traitement par radiothérapie potentialisée (sauf contre-indication) est recommandé, incluant les muqueuses du pharynx et les aires ganglionnaires cervicales bilatérales.
- En cas de traitement non chirurgical en première intention, si l’origine HPV-induite a pu être démontrée (immunohistochimique p16 ou biologie moléculaire), une potentialisation de la radiothérapie par sels de platine plutôt que par cetuximab est recommandée (grade A).
- Aucune étude de haut niveau de preuve ne permet de justifier d’un traitement chirurgical ou non chirurgical en première intention. Les données disponibles, toutes de niveau de preuve 4, n’ont pas montré de différence significative de survie globale ni de contrôle local entre un traitement chirurgical en première intention ou un traitement par radiochimiothérapie en première intention.
- Si le primitif a été retrouvé lors du bilan initial, le référentiel de traitement en rapport avec la localisation du primitif s’applique.
- En association à la radiothérapie adjuvante, la chimiothérapie se discute après un traitement chirurgical en première intention par curage ganglionnaire.
- Les indications sont basées sur des résultats de prise en charge de carcinomes épidermoïdes de primitif connu de la tête et du cou. La présence d’une rupture capsulaire ganglionnaire et de marges de résections tumorales positives sont les deux éléments histologiques péjoratifs pour lesquels la chimiothérapie associée à la radiothérapie en adjuvant a permis une amélioration de la survie globale, de la survie sans récidive et du contrôle locorégional (Cooper, 2004).
- Lorsqu’un traitement non chirurgical est décidé en première intention, les patients sont traités par radiothérapie seule ou radiothérapie potentialisée (Balaker, 2012 ; Wallace, 2011 ; Pflumio, 2019) (NP4). S’il est probable que les auteurs aient appliqué les mêmes principes thérapeutiques que pour les patients atteints d’un primitif pharyngo-laryngé connu avec une radiothérapie seule pour les stades débutants et une radiothérapie potentialisée pour les stades avancés, les critères de choix ne sont pas précisés dans ces études toujours rétrospectives.
- Dans le cas de métastases ganglionnaires d’un carcinome épidermoïde HPV induit, les résultats de deux études récentes plaident pour une potentialisation de la radiothérapie première par un sel de platine plutôt que par cetuximab, en l’absence de contre-indication (Mehanna, 2019 ; Gillison, 2018) (NP1).
- La surveillance post-thérapeutique des patients traités pour des adénopathies cervicales à carcinome épidermoïde sans primitif retrouvé présente une spécificité par rapport à la surveillance des patients traités avec un primitif identifié : l'apparition potentielle d’une tumeur primitive passée initialement inaperçue.
- L’analyse de la littérature nous renseigne sur le taux d’émergence d’une lésion muqueuse primitive compris entre 1,2 % et 19,2 %, avec une prédominance pour l’oropharynx et l’hypopharynx (Vergez, 2012 ; Wallace, 2012 ; Kubik, 2021 ; Kothari, 2008) (NP4). Tous les patients n’avaient pas eu de bilan initial exhaustif selon les recommandations actuelles, et la recherche du primitif n’était pas guidée par le statut viro-induit ou non du carcinome. Il est probable que le taux d’émergence d’une lésion primitive diminue avec l’amélioration du bilan initial permettant de mettre en évidence des lésions de très petites tailles.
- En l’absence de recommandations spécifiques dans la littérature pour la surveillance post-thérapeutique de ces patients, les recommandations de la Société Française d’ORL s’appliquent (Halimi, 2015).
Masse cervicale
potentiellement ganglionnaire
Imagerie :
- Echographie cervicale
- TDM cervico-facial
(avec injection de produit de contraste iodé)
Présence d'adénopathie(s) suspecte(s)
Forte suspicion de lymphome
Diagnostic
cytologique
Adénopathie
extirpable ?
Non contributive
Adénectomie
+
extemporané
Diagnostic
histologique
Microbiopsie
Ou
Biopsie
chirurgicale
Cytoponction
échoguidée
Adénopathie cervicale clinique
sans primitif retrouvé
- Examen clinique
- Nasofibroscopie ± NBI
- TDM cervico-facial et thoracique avec injection de PDC isolé
- TEP-TDM au 18F-FDG
Cytoponction
IHC ADN HPV
± IHC EBV
Microbiopsie
IHC p16 ± ADN HPV
± IHC EBV
Adénopathies secteurs II-III
+
CE non kératinisant
+
p16+
Adénopathies d'autres secteurs
ou
CE kératinisant
mais ADN HPV +
CE kératinisant ou non
+
EBV +
CE non kératinisant
+
ADN HPV -
CE kératinisant
+
p16-
Endoscopie sous AG ± NBI
+
Amygdalectomie unilatérale
±
Mucosectomie de base de langue
A considérer comme
HPV +
A considérer comme
EBV +
Endoscopie sous AG
+
Cavoscopie ± NBI
IRM cervico-faciale injectée
Endoscopie sous AG ± NBI
A considérer comme
HPV -
Adénopathie(s) d'un
carcinome épidermoïde
sans primitif retrouvé
Radiothérapie potentialisée
muqueuse et cervicale bilatérale
(plutôt avec sels de platine si CE HPV induit)
Opérable ?
- Stade cN débutant ?
- Résection R0 très probable ?
- Curage avec faible morbidité ?
Chirurgie première
Radiothérapie adjuvante
muqueuse et cervicale bilatérale
Radiothérapie potentialisée
muqueuse et cervicale bilatérale
- Stade cN évolué
- Risque de résection R1
- CE HPV induit
OU
radiochimiothérapie adjuvante
en cas d'éléments de mauvais pronostic
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