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On prévoit chaque année plus de 500 000 nouveaux cas de carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures (CEVADS) dans le monde.
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Diagnostiqués à un stade précoce (stade I ou II), ils peuvent être guéris par une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie. Les rechutes sont rares. Malheureusement, 65 à 75 % des patients atteints de CEVADS présentent une maladie localement avancée et sont principalement traités par radiothérapie et, dans certains cas, par une intervention chirurgicale. De nouvelles stratégies telles que la chimiothérapie d'induction ou la radiochimiothérapie pourraient améliorer la survie. Cependant, le taux de survie à 5 ans reste autour de 30 %. 60 % des sujets connaîtront une rechute loco-régionale ou à distance dans les deux ans suivant le traitement initial. En outre, environ 10 % des patients présentent des métastases à distance lors du diagnostic initial.
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Les CEVADS inopérables constituent donc une situation clinique courante et, bien que ce groupe de patients présente des caractéristiques de maladie très hétérogènes, il présente un pronostic sombre avec une survie médiane de 10 à 14 mois (Burtness, 2019) et une qualité de vie relativement médiocre.
La participation des patients atteints de CEVADS inopérables à des essais cliniques est donc prioritaire. -
Plusieurs stratégies thérapeutiques peuvent être utilisées en fonction du caractère d’inopérabilité, des traitements antérieurs reçus et de l'état général du patient (indice de performance et comorbidités). Pour les patients de plus de 75 ans, dépister la fragilité est un impératif majeur pour que l’évaluation gériatrique personnalisée (EGP) et les propositions des gériatres guidées par l’EGP puissent être mises en œuvre parallèlement à la prise en soins oncologique. Les soins de support restent une option possible chez les patients présentant des comorbidités sévères et un état général médiocre. Les patients sélectionnés peuvent également bénéficier d'une ré-irradiation (externe ou curiethérapie) et/ou d'une chirurgie de rattrapage (Janot, 2008) (NP1).
- L’opérabilité est définie par des critères propres au patient regroupant l’état nutritionnel, l’âge, l’état général et les comorbidités. Les comorbidités du patient ainsi que les résultats fonctionnels attendus en post-opératoire définissent la notion d’opérabilité qui complète celle de résécabilité.
L’évaluation de l’opérabilité repose sur le bilan anesthésique pré-opératoire, le bilan nutritionnel et une consultation d’oncogériatrie pour les patients de plus de 70 ans. Cette notion d'opérabilité est peu abordée dans la littérature. Elle est très subjective et dépend en grande partie du type de la structure hospitalière qui va prendre en charge le patient.
- Une tumeur est dite résécable si elle peut être traitée ou enlevée au moyen de la chirurgie. La résécabilité d’une tumeur pose problème s’il y a une atteinte de structures nobles mettant en jeu le pronostic vital du patient ou empêchant une exérèse carcinologiquement satisfaisante. La définition de la résécabilité est variable selon les équipes.
- Des tumeurs avec une extension locale importante et/ou une atteinte ganglionnaire sont considérées comme non résécables car la chirurgie ne peut assurer un taux de guérison élevé et nécessiterait une résection inacceptable pour le chirurgien ou le patient (Merlano, 2019) (NP4). La non-résécabilité recouvre donc à la fois l’impossibilité de technique de résection R0 et également, le risque fonctionnel jugé inacceptable au regard du pronostic oncologique attendu.
- Bien que les critères de non résécabilité soient largement débattus, le stade IVb, tel que défini par le manuel de stadification du Comité mixte américain sur le cancer (AJCC, 8ème édition), est le critère le plus clair et le plus accepté pour la non-résécabilité (Nakahara, 2016 ; Fulcher, 2018) (NP4).
- Les stades avancés, III/IV, sont fréquents dans la pratique courante avec un taux d’incidence de 60 % habituellement rapporté (Seiwert, 2005) (NP4). Le pronostic est limité. Le meilleur traitement repose sur la chirurgie suivie de radiochimiothérapie (Bernier, 2004 ; Cooper, 2004) (NP1) avec un taux de survie globale à 5 ans de 50 %.
- En cas de tumeur non résécable, et en fonction de l’état général du patient, la radiochimiothérapie (RT-CT) est souvent préférée mais une chimiothérapie exclusive voire une chimiothérapie néo-adjuvante peuvent se discuter en RCP.
Les critères de décision reposent sur un compromis entre :- l’intention de contrôle loco-régional et métastatique,
- l’état général du patient et ses comorbidités,
- le risque de complication immédiate liée à la maladie avec la notion de nécessité de réponse urgente (RU) du fait des symptômes entrainés par la maladie en place : dyspnée ; dysphagie ; risque vasculaire ; dénutrition, douleur, maladie rapidement évolutive,
- La vitesse d’évolution tumorale,
- la recherche de la meilleure qualité de vie, et le pronostic initial de la maladie.
- La chimiothérapie peut être proposée en premier traitement d’un CEVADS jugé non opérable dans des cas particuliers et après avis en RCP (patient en bon état général, carcinome rapidement évolutif, risque d'obstruction respiratoire, risque vasculaire). En cas de réponse satisfaisante, il y a alors possibilité de traitement loco-régional par radiothérapie ou radiochimiothérapie.
- Depuis plusieurs décennies, des travaux ont eté menés pour essayer d’obtenir une efficacité thérapeutique identique avec un traitement conservateur essayant d’éviter la mutilation. Les travaux sur la préservation laryngée ont servi de modèle pour la prise en charge en première intention des CEVADS non opérables d’emblée.
- A la réunion de l’American Society of Clinical Oncology de 1982, l’équipe du Wayne State Institute a rapporté son expérience de l’association cisplatine-5-fluorouracile, administrée chez des patients non traités (Decker, 1983) (NP2).
Il apparaissait que cette chimiothérapie, dite d’induction, générait des réponses cliniques importantes et que les patients ayant bien répondu à cette chimiothérapie s’étaient montrés bons répondeurs à la radiothérapie réalisée ensuite. Les travaux de recherche dans ce domaine ont ensuite visé à obtenir le taux de réponses majeures le plus élevé possible en utilisant des protocoles intensifiés, notamment par adjonction de taxanes.
- Une étude randomisée réalisée par l’EORTC comparait, chez 358 patients non prétraités et porteurs de tumeurs non-opérables,
- une chimiothérapie d’induction comportant dans un bras, 4 cycles du protocole « PF » (cisplatine 100 mg/m2 à J1 et 5-FU) (Clavel, 1994) (NP1),
- et dans l’autre bras 4 cycles du protocole « TPF » (cisplatine 75 mg/m2 à J1, docétaxel 75 mg/m2 à J1 et 5-FU 750 mg/m2 de J1 à J5),
suivie dans les deux bras d’une radiothérapie.
- Le taux de réponse après chimiothérapie était de :
- 54 % pour le protocole PF
- et de 68 % pour le protocole TPF (p = 0,007)
- et après l’ensemble du traitement radiochimiothérapique de 59 % et 72 % (p = 0,008), dont 20 % et 33 % de réponses complètes (p = 0,004) avec un bénéfice de 10 % en survie globale (p = 0,016) et sans progression (p = 0,006) dans le bras TPF (Vermorken,2007) (NP1).
- Pour les tumeurs localement avancées inopérables, la radiochimiothérapie est le traitement de référence.
- En effet, la méta-analyse MACH-NC a montré que la radiochimiothérapie était supérieure en terme de survie globale à la radiothérapie seule (Pignon, 2000 ; 2009) (NP1). Cette méta-analyse, actualisée en 2009, regroupait 87 essais et 16 485 patients et comparait un traitement loco-régional, quel qu’il soit, au même traitement loco-régional associé à une chimiothérapie. Le gain absolu en survie à 5 ans de la chimiothérapie était de 4,5 % (HR = 0,88 ; p <0,0001) quelle que soit la modalité de la chimiothérapie avec un gain absolu significatif pour la chimiothérapie concomitante en survie globale de 6,5 % à 5 ans (HR = 0,81 ; p <0,0001). Ce bénéfice sur la survie était retrouvé que la radiothérapie soit exclusive ou post-opératoire et de fractionnement classique, hyperfractionné ou accéléré.
En cas de monochimiothérapie, le bénéfice était retrouvé avec les sels de platine. La molécule de référence est le cisplatine administré à la dose de 100 mg/m2 à J1, J22 et J43.
- Pour les patients présentant une contre-indication au cisplatine (insuffisance rénale, déficit auditif, neuropathie et, dans une moindre mesure, insuffisance cardiaque en raison de l'hyperhydratation nécessaire lors de l'administration du cisplatine), l'association 5-FU-carboplatine, telle qu'étudiée par le GORTEC, est une option (Calais, 1999 ; Denis, 2004 ; Bourhis, 2012) (NP1). Dans les études de sous-groupes, relatives aux caractéristiques des malades, une seule variable montrait une différence significative : il existait une perte du bénéfice de la chimiothérapie concomitante à partir de 70 ans.
- Le traitement par radiothérapie externe nécessite de définir un volume cible en fonction de l'extension de la maladie, décrite lors de la panendoscopie (intérêt particulier des schémas), des données de l'imagerie et du stade tumoral. Les volumes cibles, la dose et le fractionnement, avec ou sans chimiothérapie concomitante, doivent être précisés avec une protection maximale des organes à risque (Lapeyre, 2016) (NP4).
Récemment, ont été publiées des recommandations de délinéation des volumes cibles tumoraux et ganglionnaires s'appuyant sur le concept géométrique, plus reproductible que le concept anatomique (Grégoire, 2018 ; Lee, 2018 ; Biau, 2019) (NP4).
- Les organes à risque principaux sont :
- la moelle épinière,
- les glandes parotides,
- le tronc cérébral,
- les voies optiques,
- l'oreille interne,
- le plexus brachial,
- la mandibule,
- les muscles de la déglutition,
- le larynx
(Boisselier, 2016 ; Graff, 2016 ; Guimas, 2016 ; Pointreau, 2016 ; Thariat, 2016) (NP4).
- La remise en état dentaire est indispensable avant traitement avec la mise en place d'une fluoroprophylaxie dentaire chez les patients dentés.
- La technique d'irradiation en trois dimensions doit être réalisée avec modulation d'intensité ou apparentée (RCMI (Radiothérapie Conformationnelle avec Modulation d’Intensité) ou IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy), VMAT (Volumetric-Modulated Arc Therapy), tomothérapie) car elle permet de réduire la dose reçue par les organes à risque tout en irradiant correctement les volumes cibles (Lapeyre, 2011 ; Nutting, 2011) (NP1).
Pour les tumeurs en place, en fractionnement conventionnel, les doses délivrées à la maladie macroscopique varient de 66 à 72 Gy et pour la maladie infraclinique de 50 à 63 Gy.
La technique peut être réalisée soit en 2 temps (radiothérapie séquentielle) ou avec complément de dose simultané (boost concomitant ou SIB). La dose par séance est classiquement de 2 à 2,12 Gy pour la maladie macroscopique. Des fractionnements plus faibles sont possibles sur la maladie infraclinique (1,6 à 1,8 Gy). Le traitement doit être effectué avec le moins d’arrêt possible à raison de cinq séances par semaine (temps total de traitement de 7 semaines) (Lapeyre, 2016) (NP4). Un troisième niveau de dose, intermédiaire, peut également être utilisé (Chao, 2005 ; Hansen, 2010 ; Nutting, 2011) (NP1) (Eisbruch, 2010) (NP4).
- Par ailleurs, la radiothérapie associée au cetuximab (thérapie ciblée anti-EGFR) a montré un gain en survie globale et en taux de contrôle loco-régional comparé à la radiothérapie seule dans un essai de phase III incluant 424 patients avec un CEVADS de stade III ou IV (Bonner, 2006, 2010) (NP1). En effet, avec un recul médian de 5 ans, la durée médiane de survie globale était de 49 mois dans le bras radiothérapie + cetuximab versus 29,3 mois dans le bras radiothérapie (HR = 0,73 ; p = 0,02). Le taux de survie globale à 5 ans était de 45,6 % avec cetuximab versus 36,4 % sans.
Le cetuximab constitue donc une alternative à la chimiothérapie concomitante par sels de platine en cas de contre-indication à celle-ci. Il est administré en dose de charge, une semaine avant la radiothérapie à la dose de 400 mg/m2, puis de façon hebdomadaire à la dose de 250 mg/m2 en concomitant à la radiothérapie.
- L'association radiothérapie + cisplatine + cetuximab a été comparée au traitement standard par radiothérapie + cisplatine dans l'essai RTOG 0522 incluant 891 patients avec un CEVADS de stade III ou IV (Ang, 2014) (NP1). L'ajout du cetuximab à la radiochimiothérapie n'améliorait pas l'efficacité du traitement : les taux de survie globale et survie sans progression à 3 ans étaient similaires entre les deux bras. Par contre, il majorait la toxicité avec un nombre plus élevé d'interruptions en cours de radiothérapie dans le bras avec cetuximab (26,9 % versus 15,1 %) et un taux plus important de mucites de grade 3-4 (43 % versus 33 % ; p = 0,002).
- Dans l'essai GORTEC 2007-01, la radiothérapie associée à du 5-FU-carboplatine et cetuximab a été comparée à l'association radiothérapie + cetuximab (Tao, 2018) (NP1). Dans cet essai ayant inclus 406 patients, il existait, à 3 ans, un bénéfice en faveur du bras radiothérapie + 5-FU-carboplatine + cetuximab en termes de survie sans progression (52,3 % versus 40,5 % ; HR = 0,73 ; p = 0,015) et de contrôle régional. Cependant, la combinaison n'apportait pas de bénéfice significatif en termes de survie globale ni de taux d’évolution métastatique. La tolérance était également moins bonne dans le bras avec cetuximab avec un taux plus élevé de mucites de grade 3-4 (73 % versus 61 % ; p = 0,014) et d'hospitalisation pour toxicité (42 % versus 22 % ; p <0,001).
- La radiochimiothérapie avec cisplatine et radiothérapie-cetuximab ont été comparées dans deux essais de phase III chez des patients ayant un cancer de l'oropharynx lié à HPV. Dans les deux essais, le taux de survie globale était significativement meilleur avec le cisplatine avec une tolérance comparable (Gillison, 2019 ; Mehanna, 2019) (NP1).
- Une autre option lorsque l’association à une chimiothérapie n’est pas possible est la radiothérapie hyperfractionnée car elle donne de meilleurs résultats que la radiothérapie normofractionnée excepté chez les personnes âgées (Bourhis, 2012 ; Lacas, 2017) (NP1).
- Ainsi, la méta-analyse MARCH, actualisée en 2017, a analysé individuellement les données de 11423 patients inclus dans 33 essais comparant une radiothérapie avec un fractionnement conventionnel versus une radiothérapie avec fractionnement modifié (accélération, hyperfractionnement ou les deux) (Lacas, 2017) (NP1). Il existait un bénéfice significatif en termes de survie globale en faveur des modifications de fractionnement (HR = 0,94 ; p = 0,0033) se traduisant en un bénéfice absolu de 3,1 % à 5 ans. Ce bénéfice était surtout dû à l'hyperfractionnement avec un bénéfice absolu de 8,1 % à 5 ans dans ce sous-groupe (HR = 0,83).
La radiochimiothérapie a pu être comparée à la radiothérapie avec fractionnement modifié chez 986 patients inclus dans 5 essais. La radiothérapie avec fractionnement modifié était délétère sur la survie globale (HR = 1,22 ; p = 0,0098) avec une perte de chance absolue de 5,8 % à 5 ans.
- La radiochimiothérapie, quand elle est possible, doit par conséquent être préférée à la radiothérapie avec fractionnement modifié.
- Pour le traitement de première ligne d’un CEVADS non opérable, il est recommandé de réaliser une radiochimiothérapie par cisplatine J1-J22-J43 à la dose de 100 mg/m2 (grade A).
- En cas de contre-indication au cisplatine, peuvent être proposés comme alternatives en association à la radiothérapie, le cetuximab ou le carboplatine-5-FU ou la modification du fractionnement de la radiothérapie (grade A).
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Pour les patients de plus de 70 ans, porteurs d’un CEVADS non opérable, il n’est pas recommandé de faire de radiochimiothérapie concomitante sauf pour des patients sélectionnés en excellent état général <75 ans) (grade A).
- La chimiothérapie d’induction reste exceptionnelle et a pour objectif théorique de limiter le risque de chirurgie mutilante en améliorant la résécabilité tumorale, réduire le risque de marges chirurgicales envahies R1 ou R2, le taux de récidives locales et le risque de métastases à distance (Janoray, 2016) (NP1). Cependant, sur la base de principes généraux, la planification de l’exérèse chirurgicale carcinologique en chirurgie cervico-faciale devrait être déterminée par le stade tumoral initial de la tumeur avant chimiothérapie d’induction (Jacobs, 1993) (NP1). La stratégie de downstaging est, à l'heure actuelle, toujours à l’étude (Paccagnella, 1994 ; Sadighi, 2015 ; Sahu, 2015 ; Schmaltz, 2016) (NP1). Cette stratégie est réservée à des essais cliniques et ne saurait être recommandée en l’état actuel des données disponibles.
- Les exérèses chirurgicales sont discutées après réévaluation par imagerie (IRM et/ou TDM) avec pour but d'obtenir une résection R0.
- La planification de l’exérèse chirurgicale carcinologique en chirurgie cervico-faciale devrait être déterminée par le stade tumoral initial de la tumeur. Le volume initial de la tumeur sera également pris en compte pour le traitement adjuvant par radio(chimio)thérapie (grade C).
- La chirurgie est parfois proposée en cas de récidive résécable d’une tumeur initialement jugée non résécable et traitée, en première intention, par radiothérapie ou radiochimiothérapie. De nombreuses études sont disponibles sur la chirurgie en terrain irradié mais pas spécifiquement chez des patients inopérables d’emblée.
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Dans une série de 238 patients “tout venant”, donc pour la plupart initialement opérables, opérés en rattrapage, la survie à 5 ans est de 28% et le taux de complications de 44 %. Seules les comorbidités sont un facteur prédictif de la survie et du taux de complications (Locatello, 2021) (NP4).
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Dans une méta-analyse portant sur 25 études, Lupato et al. ont montré que l’âge supérieur à 60 ans, le stade tumoral initial et le délai de la récidive inférieur à un an sont les principaux élèments pronostiques (Lupato, 2022) (NP2).
Il est donc d'autant plus délicat de proposer une chirurgie chez les patients initialement inopérables. Une information éclairée du patient est indispensable.
- L’intervalle libre entre la fin du traitement de première ligne et la rechute, est le facteur majeur pour prédire le succès de la chirurgie de rattrapage. Chez 92 % des patients qui n'avaient pas d'intervalle libre sans maladie après le traitement initial ou ont développé une deuxième récidive, le taux de survie globale à 3 ans était <20% (Zafereo, 2009) (NP4). Globalement, la probabilité de survie à 5 ans se situe entre 10 % et 40 % (Zenga, 2018) (NP4). Les résultats de cette étude indiquent que les bons candidats à la chirurgie de rattrapage sont les patients jeunes, avec un intervalle libre supérieur à un an sans maladie après avoir reçu un traitement définitif (Zenga, 2018) (NP4), avec de petites tumeurs récurrentes pour lesquelles il était possible d'obtenir des marges chirurgicales négatives et sans rechute ganglionnaire cervicale avancée.
- Dans les autres cas, les résultats fonctionnels de la chirurgie de rattrapage sont assez bons mais il n’y avait pas d’amélioration de la survie à long terme (Zafereo, 2009) (NP4).
- Pour les tumeurs non résécables au bilan initial, il n’y a pas de données dans la littérature pour recommander une prise en charge chirurgicale sauf cas particuliers.
- Il est recommandé de n'effectuer une chirurgie de rattrapage chez des patients initialement inopérables que dans certains cas exceptionnels de patients en bon état général qui ont eu un intervalle libre et une tumeur qui rechute sur un mode résécable (avis d'experts).
- Il est recommandé d'envisager des traitements alternatifs (traitements médicaux des cancers, ré-irradiation) pour les patients à haut risque (avis d’experts).
- Il a été rapporté un taux de complications de près de 30 % après curage radical modifié en situation post-radique, celles-ci étant dominées par les infections du site opératoire et les troubles de cicatrisation (15 % et 6 % respectivement), mais également des complications plus graves avec 5 % des patients ayant présenté une hémorragie, 5 % une pneumopathie, 5 % une lymphorrhée cervicale et 1 % une rupture carotidienne (Van Den Bovenkamp, 2017) (NP4).
De plus, d’après les auteurs, le taux de complications est directement lié à l’extension du curage cervical, avec un taux atteignant 46 % si le curage comprenait cinq aires ganglionnaires ou plus. La réalisation d’un curage majore la morbidité de la procédure d’exérèse tumorale, laquelle est déjà importante en situation post-radique.
- Il n’y a pas de données dans la littérature sur la place du curage de rattrapage dans la prise en charge d'une tumeur d’emblée inopérable. La discussion de l’intérêt d’un curage, si le geste est estimé carcinologiquement satisfaisant, doit se discuter au cas par cas en RCP (avis d'experts).
- En situation de chirurgie de rattrapage pour un stade rN0, il n’y a pas de donnée de niveau de preuve suffisant pour recommander de faire ou de ne pas faire un curage ganglionnaire. En dehors d’un essai thérapeutique, la décision se fera au cas par cas (avis d’experts).
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