Sommaire
Collaborateurs
Coordonnateurs interrégionaux
CLEMENT-DUCHENE Christelle
Institut de Cancérologie de Lorraine (54)
Coordonnateurs régionaux
CAZES Aurélie
APHP Bichat (75)
DAMOTTE Diane
APHP Cochin (75)
DUCHEMANN Boris
AP-HP Hôpital Avicenne (93)
Rédacteurs
PAMART Guillaume
Nouvel hôpital Civil (67)
Cette référence de bonnes pratiques cliniques, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaborée par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels de santé des Dispositifs Spécifiques Régionaux du Cancer de Bourgogne-Franche-Comté (OncoBFC), du Grand Est (NEON) et d'Île-de-France (ONCORIF), en tenant compte des recommandations et règlementations nationales, conformément aux données acquises de la science au 11 juin 2026.
- Les tumeurs broncho-pulmonaires regroupent différents types histologiques :
- carcinomes broncho-pulmonaires non à petites cellules : adénocarcinome, carcinome épidermoïde, carcinome indifférencié à grandes cellules
- carcinomes broncho-pulmonaires à petites cellules.
- Les tumeurs neuroendocrines broncho-pulmonaires forment un groupe hétérogène de tumeur, tant sur le plan histologique qu'immunohistochimique ou moléculaire, mais aussi pronostique et thérapeutique. Elles regroupent les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules, les carcinomes bronchiques à petites cellules, les carcinoïdes typiques et atypiques.
- La classification histologique de l’Organisation Mondiale de la Santé pour les tumeurs bronchiques date de 2015 (Travis, 2015). Une actualisation a été réalisée en 2021.
| Types et sous-types histologiques | Code ICDO |
| TUMEURS NEUROENDOCRINES PULMONAIRES | |
| Lésion précurseur | |
| Hyperplasie diffuse idiopathique des cellules neuroendocrines | 8040/0 |
| Tumeurs neuroendocrines | |
|
Tumeur carcinoïde, SAI/tumeur neuroendocrine, SAI
|
8240/3 |
|
Tumeur carcinoïde/neuroendocrine typique, grade 1
|
8240/3 |
|
Tumeur atypique carcinoïde/neuroendocrine, grade 2
|
8249/3 |
| Carcinomes neuroendocrines | |
| Carcinome à petites cellules | 8041/3 |
|
Carcinome combiné à petites cellules
|
8045/3 |
| Carcinome neuroendocrine à grandes cellules | 8013/3 |
|
Carcinome neuroendocrine à grandes cellules combiné
|
8013/3 |
- Cette référence ne traite que des carcinomes neuroendocrines à grandes cellules.
- Sous-estimation de l'incidence du fait des difficultés diagnostiques mais ce sont des tumeurs rares (séries chirurgicales avec incidence de 2,1 % à 3,5 %).
- Tumeurs plus fréquentes chez les hommes et les gros fumeurs.
- Âge médian : 65 ans.
- Profil agressif : les courbes de survie pour chaque stade sont superposables à celles du carcinome bronchique à petites cellules (Iyoda, 2006).
- Patients peu symptomatiques mais certains signes peuvent se retrouver :
- toux
- hémoptysies
- pneumonie
- découverte d'un nodule pulmonaire
- douleur thoracique
- dyspnée
- sueurs nocturnes
- syndrome carcinoïde
- ou un syndrome paranéoplasique.
- Profil similaire à celui du carcinome bronchique à petites cellules :
- atteinte ganglionnaire dans 60 à 80 % des cas
- atteinte métastatique dans 40 % des cas.
- Aucune spécificité radiologique.
- Bilan diagnostique identique à celui des tumeurs broncho-pulmonaires.
- Le staging doit suivre la dernière classification TNM (8ème édition).
- Les indications contenues dans les références actuelles reposent sur la classification de la 8ème édition TNM. A noter que la 9ème édition du TNM a été publiée en 2025 (10/07/2025).
- Un TEP-TDM au 18F-FDG et/ou un octréoscan est recommandé pour les stades chirurgicaux.
- Il n’y a aucun intérêt à demander des marqueurs tumoraux.
| TX | Tumeur primaire non connue ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans les sécrétions broncho-pulmonaires mais non visible aux examens radiologiques et endoscopiques |
| T0 | Absence de tumeur identifiable |
| Tis | Carcinome in situ |
| T1 | Tumeur ≤ 3 cm dans sa plus grande dimension, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, sans évidence bronchoscopique d'invasion de la bronche souche |
| T1a(mi) | Adénocarcinome minimalement invasif |
| T1a | Tumeur ≤ 1 cm |
| T1b | Tumeur >1 cm et ≤ 2 cm |
| T1c | Tumeur >2 cm et ≤ 3 cm |
| T2 | Tumeur >3 cm et ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension et présentant une des caractéristiques suivantes : - envahissement d'une bronche souche quelle que soit sa distance par rapport à la carène mais sans envahissement de la carène - envahissement de la plèvre viscérale - présence d'une atélectasie ou d'une pneumopathie obstructive s'étendant à la région hilaire ((sub)lobaire ou pulmonaire) |
| T2a | Tumeur >3 cm et ≤ 4 cm dans sa plus grande dimension |
| T2b | Tumeur >4 cm et ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension |
| T3 | Tumeur >5 cm et ≤ 7 cm ou associée à un(des) nodule(s) tumoral(aux) distinct(s) et dans le même lobe, ou ayant au moins un des caractères invasifs suivants : - atteinte de la paroi thoracique (y compris tumeur de Pancoast) - atteinte du nerf phrénique - atteinte de la plèvre pariétale ou du péricarde |
| T4 | Tumeur >7 cm ou associée à un(des) nodule(s) pulmonaire(s) distinct(s) comportant un envahissement quelconque parmi les structures suivantes : médiastin, cœur, gros vaisseaux, trachée, diaphragme, nerf récurrent, œsophage, corps vertébraux, carène, nodules tumoraux séparés dans deux lobes différents du même poumon. |
| Nx | Envahissement locorégional inconnu |
| N0 | Absence de métastase dans les ganglions lymphatiques régionaux |
| N1 | Métastases ganglionnaires péribronchiques homolatérales et/ou hilaires homolatérales incluant une extension directe |
| N2 | Métastases dans les ganglions médiastinaux homolatéraux ou dans les ganglions sous-carénaires |
| N3 | Métastases ganglionnaires médiastinales controlatérales ou hilaires controlatérales ou scalènes, sus-claviculaires homo- ou controlatérales |
| Mx | La présence de métastase(s) à distance ne peut être évaluée |
| M0 | Absence de métastase à distance |
| M1 | Présence de métastase(s) à distance : |
| M1a | Nodules tumoraux séparés dans un lobe controlatéral ou nodules pleuraux ou pleurésie maligne ou péricardite maligne |
| M1b | 1 seule métastase dans un seul site métastatique |
| M1c | Plusieurs métastases dans un seul site ou plusieurs sites atteints |
| STADES | N0 | N1 | N2 | N3 | M1a-b Tout N |
M1c Tout N |
| T1a | IA-1 | IIB | IIIA | IIIB | IV-A | IV-B |
| T1b | IA-2 | IIB | IIIA | IIIB | IV-A | IV-B |
| T1c | IA-3 | IIB | IIIA | IIIB | IV-A | IV-B |
| T2a | IB | IIB | IIIA | IIIB | IV-A | IV-B |
| T2b | IIA | IIB | IIIA | IIIB | IV-A | IV-B |
| T3 | IIB | IIIA | IIIB | IIIC | IV-A | IV-B |
| T4 | IIIA | IIIA | IIIB | IIIC | IV-A | IV-B |
- La nouvelle classification OMS de 2021 est à utiliser. Le carcinome neuroendocrine à grandes cellules, une variante des carcinomes à grandes cellules dans la classification OMS 2004, est regroupé dans les carcinomes neuroendocrines de haut grade (Travis, 2015).
- Les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules présentent :
- une architecture neuroendocrine organoïde insulaire, trabéculaire, palissadique ou en rosette
- une nécrose importante
- des cellules tumorales de grande taille à noyau nucléolé et à cytoplasme éosinophile
- un index mitotique élevé : ≥ 11 mitoses / 2mm²
- des formes composites possibles avec les carcinomes épidermoïdes, les adénocarcinomes et les carcinomes à petites cellules.
- Il existe des difficultés diagnostiques entre carcinome neuroendocrine à grandes cellules, carcinome bronchique non à petites cellules peu différencié, carcinome à petites cellules et carcinoïde atypique : des prélèvements biopsiques de qualité sont nécessaires. Une relecture de lame fait changer le diagnostic en cancer à petites cellules ou en non à petites cellules avec une composante neuroendocrine dans plus de 30 % des cas (Derks, 2018) : le but est de guider le traitement en 2ème et 3ème ligne. Une relecture de lame par le réseau TENPath de façon précoce est recommandée.
- En cas d'aspect morphologique évocateur, étude IHC obligatoire : chromogranine A, synaptophysine, ISNM1 (marqueur émergent) et CD56 (moins spécifique)
- Le diagnostic d'un carcinome neuroendocrine à grandes cellules repose à la fois sur :
- un aspect morphologique de carcinome neuroendocrine et
- la positivité d'au moins 1 marqueur neuroendocrine spécifique.
En cas d'un seul marqueur exprimé, ce marqueur doit montrer une positivité diffuse.
- Les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules expriment au moins un marqueur neuroendocrine, inconstamment TTF1 (50 %) et n'expriment pas P40, ni Napsin A. Environ 50 % perdent Rb.
- La détermination du Ki67 est utile pour aider à déterminer l’agressivité d’une tumeur (Travis, 2010 ; Iyoda, 2004) et il est recommandé de réaliser cette immunohistochimie pour différencier le groupe des tumeurs de « haut grade » (cancer bronchique à petites cellules et carcinome neuroendocrine à grandes celulles) des tumeurs de « bas grade » (tumeurs carcinoïdes) (Fabbri, 2017).
- Les réarrangements ALK, ROS1 ou RET sont rares (Karlsson, 2015 ; Makino, 2016 ; Matsumura, 2015).
- PD-L1 s'exprime sur les tumeurs de « haut grade » avec une positivité observée surtout sur les cellules immunitaires plutôt que sur les cellules tumorales (Tsuruoka, 2017 ; Inamura, 2017).
- Le profil génomique des tumeurs neuroendocrines et leurs anomalies commencent à être analysés (Miyoshi, 2017 ; Lou, 2017).
- La biologie moléculaire peut permettre de définir des sous-groupes orientant vers un profil adénocarcinome-like (KRAS-STK11) ou CPC-like (co-inactivation de Rb et p53) (George, 2018 ; Rekhtman, 2016 ; Lazaro, 2018). Ces profils pourraient être prédictifs de réponse aux différents types de chimiothérapie motivant la réalisation précoce de ces marqueurs dès le diagnostic (Derks, 2018).
- Moins de 1 % des cancers broncho-pulmonaires neuroendocrines expriment une mutation de l'EGFR (Makino, 2016) mais les mutations de KRAS sont plus fréquentes (Rekhtman, 2016).
- Différences pour le diagnostic anatomo-pathologique entre les CBNPC et les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules (Fasano, 2015) : Cf. Annexe 7.1 .
Stade IA
Chirurgie
Stades
IB et II
IB et II
Chirurgie
Stade IIIA
Stade IV
Chimiothérapie *
Chimiothérapie *
Chirurgie
Chimiothérapie
adjuvante *
Chimiothérapie *
Chirurgie possible ?
Carcinome
neuroendocrine
à grandes cellules
Stade IIIB
et IIIC
Radiothérapie **
thoracique ≥ 60 Gy
concomittante
thoracique ≥ 60 Gy
concomittante
ou séquentielle
** Radiothérapie : à discuter en fonction du sous-type
Diagnostic histologique
confirmé
Recherche systématique de RB1, ALK
Recherche systématique de RB1, ALK
et p53 en immunohistochimie
Immunothérapie à
discuter en RCP
discuter en RCP
Radiochimiothérapie
* Chimiothérapie :
- Si activité RB1 conservée et/ou KRAS et/ou STK11 muté :
sels de platine + taxane ou gemcitabine - Si non ou en option : sels de platine + étoposide
- C'est le traitement de référence pour les stades résécables.
- La chirurgie des N2 est réservée à des cas particuliers : à discuter en RCP.
- Comme pour les autres types histologiques de CBNPC, les stades I à II doivent être opérés en fonction de l’évaluation clinique et fonctionnelle préopératoire ainsi qu’en fonction de l’étendue prévisible de l’éxérèse broncho-pulmonaire (Mazières, 2002 ; Iyoda, 2006 ; Kenmotsu, 2014).
Cf. Annexes : traitements adjuvants et néoadjuvants (Fasano, 2015). - Les indications de chimiothérapie adjuvante sont les mêmes que pour les autres cancers broncho-pulmonaires réséqués.
- Si l’indication d’une chimiothérapie péri-opératoire est retenue, le doublet recommandé est une association de sels de platine et d’étoposide (Rossi, 2005 ; Iyoda, 2006 : Sun, 2012 ; Iyoda, 2014).
- 4 cycles sont recommandés en adjuvant.
- L’irradiation prophylactique cérébrale n’est pas recommandée contrairement au carcinome bronchique à petites cellules.
- La radiothérapie postopératoire ne peut être recommandée (essai clinique LUNG ART négatif (Le Pechoux, 2020). Cependant, pour les tumeurs avec un profil carcinomes petites cellules-like, la radiothérapie est à discuter en RCP.
- Les stades IIIA et IIIB, non résécables, (cf classification) seront traités par une association chimiothérapie (sels de platine/étoposide) et radiothérapie concomitante ou séquentielle d’au moins 66 Gy en fonction de la masse tumorale et de l’état clinique du patient.
- Un profil moléculaire Rb et p53 positif doit être traité comme un cancer à petites cellules, un profil Rb et p53 négatif comme un cancer non à petites cellules.
- 1ère ligne :
- plusieurs études ont évalué différentes associations de traitements (Rossi, 2005 ; Fujiwara, 2007 ; Sun, 2012)
- l’utilisation d’une chimiothérapie de type « petites cellules » (sels de platine/étoposide) est recommandée en 1ère ligne (Cf. Chimiothérapie des CBPC)
- options :
- chimiothérapie de type adénocarcinome à proposer dans certains profils de type adenocarcinoma-like (Derks 2018).
- chimiothérapie de type CBNPC (platine+taxane ou gemcitabine) en cas de conservation d’activité du gène RB1 dans la tumeur.
- 2ème ligne et ultérieures : pas de traitement validé, à discuter en RCP : CBPC ou CBNPC ou immunothérapie (Essai NIPINEC : Walter, 2026).
- MET
- Agents anti-angiogéniques
- TKI (EGFR) si composante adénocarcinome.
- Pour les stades I, II, IIIA (cf. classification) résécables :
- TEP-TDM au 18F-FDG nécessaire pour le staging exact
- une résection chirurgicale doit être proposée dans les stades I et II
- la chimiothérapie adjuvante doit être proposée pour les stades IB, II et III : 4 cycles de sels de platine/étoposide, si l’état du patient le permet
- pour les pN2, la radiothérapie postopératoire ne peut être conseillée (essai LUNG ART négatif).
- Les stades N2 « cliniques » doivent être prouvés (preuve histologique) et l’intérêt d’une résection chirurgicale doit être discuté en RCP.
- Les stades IIIA et IIIB, non résécables, (cf. classification) seront traités par une association chimiothérapie (sels de platine/étoposide) et radiothérapie concomitante ou séquentielle d’au moins 60 Gy en fonction de la masse tumorale et de l’état clinique du patient.
- Stades IV :
- une chimiothérapie par sels de platine et étoposide est proposée en 1ère ligne
- en option, une chimiothérapie de type adénocarcinome peut être proposée dans certains profils de type adenocarcinoma-like
- l’indication de chimiothérapie de 2ème ligne doit être discutée au cas par cas en RCP
- l’inclusion dans les essais thérapeutique doit être privilégiée.
Mises à jour via le site HECTOR (Hébergement des essais cliniques et thérapeutiques en oncologie régional) :
-
TARLANEC : Etude randomisée de phase III comparant le tarlatamab à une chimiothérapie standard chez des patients pré-traités présentant un carcinome neuroendocrine pulmonaire ou gastro-entéro pancréatique peu différencié de stade avancé.
- Statut : Ouvert (01-09-2025 - 01-09-2028)
- Promoteur : Intergroupe Francophone de Cancerologie Thoracique
- Derks JL, Lebaly N, Thunnissen E, et al.
Molecular Subtypes of Pulmonary Large-cell Neuroendocrine Carcinoma Predict Chemotherapy Treatment Outcome.
Clin Cancer Res. 2018 ; 24(1) : 33-42.
- Fabbri A, Cossa M, Sonzogni A, et al.
Ki-67 labeling index of neuroendocrine tumors of the lung has a high level of correspondence between biopsy samples and surgical specimens when strict counting guidelines are applied.
Virchows Arch. 2017 ; 470(2) : 153‑164.
- Fasano M, Della Corte CM, Papaccio F, et al.
Pulmonary Large-Cell Neuroendocrine Carcinoma : From Epidemiology to Therapy.
J Thorac Oncol. 2015 ; 10(8) : 1133-1141.
- Fujiwara Y, Sekine I, Tsuta K, et al.
Effect of platinum combined with irinotecan or paclitaxel against large cell neuroendocrine carcinoma of the lung.
Jpn J Clin Oncol. 2007 ; 37(7) : 482-486. - Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al.
The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer.
J Thorac Oncol. 2016 ; 11(1) : 39-51
- George J, Walter V, Peifer M, Alexandrov LB, Seidel D, Leenders F, et al.
Integrative genomic profiling of large-cell neuroendocrine carcinomas reveals distinct subtypes of high-grade neuroendocrine lung tumors.
Nat Commun. 2018;9(1):1048.
- Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al.
Relationship of tumor PD-L1 (CD274) expression with lower mortality in lung high-grade neuroendocrine tumor.
Cancer Med. 2017 ; 6(10) : 2347‑2356 - Iyoda, A, Hiroshima K, Moriya Y, et al.
Prospective study of adjuvant chemotherapy for pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma.
Ann Thorac Surg, 2006 ; 82(5) : 1802-1807.
- Iyoda A, Hiroshima K, Moriya Y, et al.
Pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma demonstrates high proliferative activity.
Ann Thorac Surg. 2004 ; 77(6) : 1891‑1895.
- Iyoda A, Makino T, Koezuka S, et al.
Treatment options for patients with large cell neuroendocrine carcinoma of the lung.
Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2014 ; 62(6) : 351‑356.
- Karlsson A, Brunnström H, Lindquist KE, et al.
Mutational and gene fusion analyses of primary large cell and large cell neuroendocrine lung cancer.
Oncotarget. 2015 ; 6(26) : 22028‑22037.
- Kenmotsu H, Niho S, Ito T, et al.
A pilot study of adjuvant chemotherapy with irinotecan and cisplatin for completely resected high-grade pulmonary neuroendocrine carcinoma (large cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung cancer).
Lung Cancer. 2014 ; 84(3) : 254-258
-
Lázaro S, Pérez-Crespo M, Lorz C, et al.Differential development of large-cell neuroendocrine or small-cell lung carcinoma upon inactivation of 4 tumor suppressor genes.
- Le Pechoux C
Abstract LBA3_PR ‘An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement. Primary end-point analysis of Lung ART (IFCT-0503, UK NCRI, SAKK) NCT00410683.
Ann Oncol. 2020; 31 :4.
- Lou G, Yu X, Song Z.
Molecular Profiling and Survival of Completely Resected Primary Pulmonary Neuroendocrine Carcinoma.
Clin Lung Cancer. 2017 ; 18 (3) : e197‑201.
- Makino T, Mikami T, Hata Y, et al.
Comprehensive Biomarkers for Personalized Treatment in Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinoma: A Comparative Analysis With Adenocarcinoma.
Ann Thorac Surg. 2016 ; 102(5) : 1694‑1701.
- Matsumura Y, Umemura S, Ishii G, et al.
Expression profiling of receptor tyrosine kinases in high-grade neuroendocrine carcinoma of the lung : a comparative analysis with adenocarcinoma and squamous cell carcinoma.
J Cancer Res Clin Oncol. 2015 ; 141(12) : 2159‑2170.
- Mazières J, Daste G, Molinier L, et al.
Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung : pathological study and clinical outcome of 18 resected cases.
Lung Cancer, 2002. 37(3) : 287-292.
- Miyoshi T, Umemura S, Matsumura Y, et al.
Genomic Profiling of Large-Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung.
Clin Cancer Res. 2017 ; 23(3) : 757‑765.
- Nicholson AG, Tsao MS, Beasley MB, et al.
The 2021 WHO Classification of Lung Tumors : Impact of Advances Since 2015.
- Rami-Porta R, Bolejack V, Crowley J, et al.
The IASLC Lung Cancer Staging Project : Proposals for the Revisions of the T Descriptors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification for Lung Cancer.
J Thorac Oncol. 2015 ; 10(7) : 990-1003 - Rekhtman N, Pietanza MC, Hellmann MD et al.
Next-Generation Sequencing of Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinoma Reveals Small Cell Carcinoma-like and Non-Small Cell Carcinoma-like Subsets.
Clin Cancer Res. 2016 ; 22(14) : 3618‑3629
- Rossi G, Cavazza A, Marchioni A, et al.
Role of chemotherapy and the receptor tyrosine kinases KIT, PDGFRalpha, PDGFRbeta, and Met in large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung.
J Clin Oncol, 2005. 23(34) : 8774-8785.
- Sun JM, Ahn MJ, Ahn JS, et al.
Chemotherapy for pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma: similar to that for small cell lung cancer or non-small cell lung cancer?
Lung Cancer. 2012 ; 77(2) : 365-370.
- Travis WD.
Advances in neuroendocrine lung tumors.
Ann Oncol. 2010 ; 21 Suppl 7 : vii65-vii71.
- Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al.
The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification.
J Thorac Oncol. 2015 ; 10(9) : 1243-1260.
- Tsuruoka K, Horinouchi H, Goto Y, et al.
PD-L1 expression in neuroendocrine tumors of the lung.
Lung Cancer. 2017 ; 108 : 115‑120.
- Walter TP, Mazieres J, Otto J, et al.
Nivolumab ± Ipilimumab in Patients With Pretreated Advanced Neuroendocrine Carcinoma: The GCO-001 NIPINEC Randomized Phase II Trial.
J Clin Oncol. 2026 Apr 20;44(12):1120-1129.
