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Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels des Réseaux Régionaux de Cancérologie Bourgogne - Franche-Comté (ONCOBFC) et Grand Est (RRCGE) en tenant compte des recommandations nationales et conformément aux données acquises de la science au 18 novembre 2019.
Chirurgie
Diagnostic
Question ?
Surveillance
Traitement médical
spécifique
Situation de prise
en charge
Traitements par
rayons ionisants
Traitements
de supports
Traitements
combinés
Avis RCP
- Ce référentiel présente :
- les démarches diagnostiques, thérapeutiques, de surveillance et de dépistage des cancers du sein
- les modalités de prise en charge en génétique oncologique chez les personnes prédisposées aux cancers du sein ou de l'ovaire
- les grossesses associées à un cancers du sein (CSAG) ou après un traitement de cancer du sein ainsi que les modalités de préservation de la fertilité.
- Anamnèse, interrogatoire, antécédents carcinologiques familiaux (en précisant l'âge de survenue) : sein, ovaire, côlon et rectum et autres cancers, en particulier : sarcome des tissus mous, ostéosarcome, tumeurs cérébrales, leucémie, cortico-surrénalome, cancer du poumon, tumeur des plexus choroïdes, carcinome gastrique de forme diffuse, cancer de la prostate, cancer du pancréas
(Cf. le chapitre génétique oncologique).
- Palpation des aires ganglionnaires axillaires et sus-claviculaires homo- et controlatérales.
En cas d’adénopathie axillaire isolée, compléter le bilan.
- Recherche d'une hépatomégalie, points d'appel osseux, pulmonaire, autres.
- Description de la tumeur avec un schéma :
- taille
- mobilité
- topographie (rayon horaire, distance au mamelon)
- revêtement cutané
- anomalie du mamelon (Paget, déviation, rétraction, écoulement mamelonnaire).
- Notion d'évolutivité (PEV = poussée évolutive) :
- PEV 1 : doublement en moins de six mois
- PEV 2 : inflammation limitée à une partie du sein
- PEV 3 : inflammation diffuse de l'ensemble de la glande (mastite).
- A réaliser quelle que soit la taille de la tumeur :
- NF plaquettes, bilan de coagulation, groupe sanguin si besoin
- transaminases
- bilirubine
- gammaGT
- phosphatases alcalines
- calcémie corrigée
- urée
- créatininémie
- CA 15-3.
- Incidences face et oblique.
- Le profil doit être réalisé systématiquement en cas de lésion et permet de préciser la topographie d'une anomalie et la morphologie de certaines micro calcifications :
("Même en cas d'anomalie à l'évidence maligne, il faut réaliser au moins un profil pour situer l'anomalie" Cf. Cahier des charges des radiologues)- si foyer de micro calcifications : clichés localisés agrandis de face et de profil (pour une meilleure analyse de la morphologie des micro calcifications et une meilleure estimation de la taille du foyer)
- si opacité : clichés localisés plus ou moins agrandis
- si désorganisation architecturale : clichés centrés avec compression localisée.
- Option : tomosynthèse (pour les centres qui en disposent).
- Sonde dédiée haute fréquence de 10 à 18 MHz.
- Mesure de la lésion, localisation selon le rayon horaire, la distance au mamelon et la profondeur :
- si seins denses ou de densité intermédiaire
(composition de type 3 : 51 à 75 % de glande ou de type 4 : >75 % de glande) - si anomalie clinique
- si anomalie mammographique (masse).
- si seins denses ou de densité intermédiaire
- En cas de suspicion de cancer du sein.
- Avec prélèvement percutané si ganglion suspect (palpable ou critères échographiques : disparition ou caractère excentré du hile, caractère hypoéchogène du cortex, épaississement du cortex >3 mm diffus ou nodulaire, forme ronde du ganglion, vascularisation corticale en mode Doppler) afin d'éviter une procédure d'identification de ganglion sentinelle en cas de positivité.
- Echographie axillaire à réaliser de préférence avant les prélèvements dans la tumeur pour éviter les éventuelles modifications morphologiques ganglionnaires réactionnelles.
- A compléter par une étude de la chaîne mammaire interne pour les lésions internes et centrales.
- Suspicion de tumeur :
- discordance radio-clinique (par exemple : anomalie douteuse à la palpation, maladie de Paget du mamelon pour rechercher une lésion profonde).
- sein inflammatoire sans lésion identifiée en imagerie
- asymétrie franche de densité ou anomalie mammographique visible sur une seule incidence et échographie normale afin de confirmer ou d'infirmer l'existence d'une lésion et d'en préciser la topographie
- adénopathie axillaire évoquant une origine mammaire sans lésion primitive retrouvée sur mammographie/échographie mammaire.
- Tumeur connue : dans le cadre d'un bilan pré-thérapeutique :
- recherche de multifocalité et de multicentricité lorsque l'imagerie classique est d'interprétation difficile (densité mammaire de type 3 ou 4) ; la multifocalité suspectée doit être confirmée par histologie
- carcinome lobulaire infiltrant
- détection d'un cancer controlatéral (indication non retenue par la HAS)
- indication possible en cas de chimiothérapie néo-adjuvante dans le cadre du bilan de l'extension locale et de l'évaluation de la réponse au traitement
- bilan d'extension locorégional d'un cancer du sein prouvé (indication pouvant être validée lors de la RCP) :
- en cas de discordance entre la clinique, la mammographie et l'échographie pouvant entraîner une modification de la prise en charge thérapeutique, notamment pour les carcinomes lobulaires infiltrants
- en cas de choix thérapeutiques difficiles (chirurgie oncoplastique, traitements néo-adjuvants)
- chez les femmes de moins de 40 ans
- chez les femmes à haut risque familial de cancer du sein : mutation connue ou si très haut risque familial connu.
- chez les femmes porteuses de prothèses mammaires : recherche de lésions multiples et préciser l'état de la prothèse.
- La conclusion du bilan d'imagerie doit comporter la catégorie d'évaluation ACR BI-RADS, pour chaque sein.
- La classification doit figurer dans chaque technique (bilan radiologique/échographie, IRM, nouvelle échographie éventuelle).
- Mentionner dans le dernier bilan avant prélèvement, l'ACR le plus péjoratif entre les différentes modalités.
- La synthèse de l'ensemble du dossier doit idéalement être réalisée par le médecin qui interprète l'IRM mammaire.
ACR | |
ACR 0 | L'évaluation mammographique est incomplète : ►nécessite une évaluation additionnelle (ou complémentaire) en imagerie et/ou les mammographies antérieures pour comparaison. |
ACR 1 | Normal |
ACR 2 | Constatations bénignes |
ACR 3* | Anomalie probablement bénigne (- de 2 % de risque de malignité) : ►proposition d'une surveillance initiale à court terme |
ACR 4 | Anomalie suspecte : ►une biopsie doit être envisagée |
ACR 4A | Valeur Prédictive Positive Faible (2-10 %) |
ACR 4B | Valeur Prédictive Positive Intermédiaire (10-50 %) |
ACR 4C | Valeur Prédictive Positive Forte (>50 %) |
ACR 5 | Haute probabilité de malignité ≥ 95 % : ►une action appropriée doit être entreprise (presque certainement malin) |
ACR 6 | Résultat de biopsie connu : ►malignité prouvée : une action appropriée doit être entreprise. |
* ACR 3 : la règle est de ne pas biopser, mais à discuter en fonction des antécédents et de l'histoire de la patiente.
- si nodule ou opacité : contrôle à 4 mois
- si micro calcifications : contrôle à 6 mois.
Catégories d'évaluation en échographie | |
Catégorie 0 - Incomplet | Une imagerie additionnelle est nécessaire avant l'évaluation finale |
Catégorie 1 - Normal | Pas de lésion trouvée (surveillance de routine) |
Catégorie 2 - Constatations bénignes | Pas de signe de malignité ; par exemple kyste (surveillance de routine selon l'âge, prise en charge clinique) |
Catégorie 3 - Anomalie probablement bénigne | Probabilité de malignité <2 % : aspect de fibroadénome, kystes compliqués, amas de microkystes (surveillance initiale à court terme) |
Catégorie 4 - Anomalie suspecte | Probabilité de malignité intermédiaire, une biopsie doit être envisagée |
Catégorie 5 - Haute probabilité de malignité | Cancer presque certain (probabilité de malignité >95 %), une action appropriée doit être entreprise |
Catégorie 6 - Cancer connu | Malignité prouvée par biopsie, avant d'instituer le traitement |
- Cahier des charges des radiologues.
J Radiol 2006; 87 : 1S27-46
- Classification en six catégories des images mammographiques en fonction du degré de suspicion de leur caractère pathologique (en dehors des images construites et des variantes du normal) - Correspondances avec le système BIRADS de l'American College of Radiology (ACR) Février 2002 /3 pages.
- D'Orsi CJ, Sickles EA, Mendelson EB, Morris EA et al.
ACR BI-RADS® Atlas, Breast Imaging Reporting and Data System, Reston VA,
American College of Radiology; 2013
- Guide du bon usage des examens radiologiques de la S.F.R. (version 2013).
- Haute Autorité de Santé
Place de l'IRM Mammaire dans le bilan d’extension locorégional préthérapeutique du cancer du sein.
Rapport d'évaluation. Mars 2010. 104 p.
- Tardivon A.
Imagerie de la femme : sénologie. 2014.
- Un calibre de 14 G ou 16 G est privilégié si cela est techniquement possible.
- Elles sont le plus souvent guidées par l'échographie et indiquées (standard) en cas de :
- imagerie suspecte
- nécessité de diagnostic histologique :
- préopératoire
- si chimiothérapie première envisagée.
- La mise en place d'un clip est recommandée :
- en cas de lésions de petite taille pouvant disparaître à la suite des prélèvements
- avant chimiothérapie néo-adjuvante qu'une conservation soit envisagée ou non, afin de permettre le repérage préopératoire de la lésion ou son identification dans une pièce de mastectomie totale, au cas où il y ait une réponse complète macroscopique
- s'il s'agit d'une échographie orientée après IRM pour corrélation topographique (s'assurer que le microclip utilisé est visible en IRM).
- Elles sont réalisées avec guidage stéréotaxique ou échographique :
- sur foyers de micro calcifications (ACR 3 si antécédents familiaux faisant suspecter une prédisposition génétique, mutation délétère BRCA prouvée, antécédents de lésion à risque identifiée par biopsie, traitement hormonal de la ménopause (THM), ACR 4, ACR 5). Les prélèvements sont assistés par aspiration de préférence.
- la mise en place d'un clip est :
- indispensable : si le foyer est de petite taille et peut disparaître suite aux prélèvements
- utile : s'il y a plusieurs foyers (sur chacun des foyers).
- Option : macrobiopsies sous guidage échographique, avec mise en place d'un clip recommandée, si l'exérèse de la lésion est totale ou sub-totale, en complément de microbiopsies préalables si atypies.
- Biopsie sous guidage IRM : Cf. Macrobiopsie sous aspiration de lésion de la glande mammaire par voie trans-cutanée avec guidage remnographique (IRM) (HAS, décembre 2011)
- indications (à valider en RCP) : lésions visibles uniquement par IRM (après bilan iconographique complet : mammographie et échographie ciblée)
- BI-RADS 4
- BI-RADS 5
- BI-RADS 3 :
- lésion homolatérale à un cancer (si cela peut modifier la prise en charge thérapeutique)
- lésion controlatérale à un cancer
- présence de facteurs de risque (haut risque de cancer)
- la mise en place d'un clip est systématique.
- indications (à valider en RCP) : lésions visibles uniquement par IRM (après bilan iconographique complet : mammographie et échographie ciblée)
- de la masse mammaire : non recommandée.
- d'un ganglion axillaire :
- non recommandée en première intention
- la microbiopsie est à privilégier
- la cytoponction reste possible pour les lésions de localisation difficile.
- Elle reste exceptionnelle en cas de lésion inaccessible au radiologue ou en l'absence de lésion individualisée : ses indications doivent être discutées en RCP (si macro- ou microbiopsies non réalisables).
- Inventaire lésionnel :
- sein concerné : taille de la ou des lésions
- recherche de multifocalité et multicentricité
- topographie et distance entre les lésions ; distance avec le mamelon, rayon horaire, distance à la peau et au plan profond
- sein controlatéral
- description des sites ganglionnaires.
- Le bilan d'imagerie peut être complété par des clichés mammographiques supplémentaires, une nouvelle échographie, une IRM dans des cas particuliers (notamment en cas de carcinome lobulaire infiltrant).
- L'identification d'un cancer dans un sein doit inciter à rechercher d'autres images qui n'avaient pas attiré l'attention initialement.
- L'évaluation de la concordance entre tous les examens d'imagerie et le résultat anatomo-pathologique est importante.
- Un bilan d'imagerie d'extension est systématique :
- pour les tumeurs cT3-T4 : tumeurs de plus de 5 cm ou avec extension directe à la paroi thoracique (invasion du muscle pectoral exclue) et/ou à la peau
- pour les tumeurs cN+
- après chirurgie, en cas d'envahissement ganglionnaire macrométastatique.
- Le bilan d'extension sera réalisé idéalement avant chirurgie, en particulier en cas de cancers :
- triple négatif
- avec surexpression d'HER2
- inflammatoires (T4d)
- localement avancés ou avec atteinte ganglionnaire prouvée.
(Cf. Recommandations de l’INCa et de la SFSPM juillet 2012 : Cancer du sein infiltrant non métastatique, Questions d’actualité)
- Chez les patientes atteintes de tumeurs T1 et T2 (inférieures ou égales à 5 cm) sans envahissement ganglionnaire clinique, compte tenu des faibles prévalences observées, il n'est pas recommandé de réaliser un bilan d'extension systématique, en l'absence de point d'appel clinique.
-
- scanner thoraco-abdomino-pelvien et scintigraphie osseuse
- PET-TDM au 18-FDG (stade IIB à IV, cancer du sein inflammatoire, suspicion de récidive, évaluation thérapeutique en cas de chimiothérapie néo-adjuvante (en cours d'évaluation)).
Tumeur non palpable
Anomalie mammographique ?
Anomalie
échographique isolée
Solide ?
Anomalie liquide :
kyste
Ponction
STOP
+
Cliché de profil nécessaire
+ clichés centrés avec
compression localisée
face et profil
±
agrandissement
+
échographie
+
Cliché de profil nécessaire
+
clichés agrandis
face et profil
±
échographie haute
fréquence (option)
Image visible sur
une seule incidence :
IRM
Option :
tomosynthèse
Option :
Anomalie
mammographique ?
Echographie
Anomalie
échographique ?
- prélèvement guidé par palpation
- biopsie chirurgicale si doute
Tumeur
palpable
Lésion accessible :
macrobiopsies guidées
par stérotaxie
(option : microbiopsie)
Sinon :
exérèse-biopsie
chirurgicale à discuter
Classification
mammographique ACR ?
Surveillance
à 2 ans
Surveillance
- à 6 mois
- à 1 an
- à 2 ans
puis tous les 2 ans
Macrobiopsies
guidées par
stéréotaxie
(option : microbiopsies)
- Chirurgie après repérage
mammographique ou
stéréotaxique
Lésions
à risque
OU
Surveillance
Standard :
Option :
RCP
Surveillance
- à 6 mois
- à 1 an
puis tous les ans
pendant 10 ans
Antécédents familiaux ?
Mutation délétère BRCA ?
Antécédent de lésion
à risque ?
Tumeur
bénigne
STOP
Cliché de profil nécessaire
+ clichés agrandis face + profil
+ échographie haute fréquence (option)
Anomalies
mammographiques avec
micro calcifications
Option :
Echographie
Nodule solide ?
Kyste
STOP
Ponction
Lésion
à risque
Tumeur
bénigne
STOP
OU
RCP
Option :
Anomalies mammographies avec
masses, distorsions architecturales
ou asymétries focales
Surveillance :
- à 4-6 mois
- à 1 an
- à 2 ans
puis tous les 2 ans
Antécédents familiaux ?
Mutation délétère BRCA ?
Antécédent de lésion
à risque ?
Surveillance
Anomalie échographie ?
Surveillance
à 2 ans
Surveillance :
- à 6 mois
- à 1 an
puis tous les ans
pendant 10 ans
Tumeur inflammatoire
(rougeur ou chaleur locale) ?
PEV2/ PEV3* ?
* PEV : poussée évolutive
- PEV 2 : signes inflammatoires localisés
- PEV 3 : mastite carcinomateuse
Tumeur opérable d'emblée ?
Microbiopsies diagnostiques et biopsie cutanée
Pas d'indication de chirurgie première
Bilan d'extension complet :
- scanner TAP + scintigraphie osseuse
ou PET-scanner - autres examens sur signes d'appels
- Tous les dossiers doivent être validés en RCP idéalement en préopératoire (impérativement pour les cas d'HER2+++) et au minimum en postopératoire.
- La patiente sera informée de la présentation de son dossier en RCP.
- Le nom de naissance, nom d'usage et le prénom seront inscrits dans leur intégralité pour la mise à jour des données de la RCP mais pourront être cachés lors de la présentation pour raison d'anonymat.
- La date de naissance est nécessaire, avec l'âge actuel au jour où le dossier de la patiente est présenté, pour plus de clarté.
- Le lieu de naissance est nécessaire pour éviter les doublons.
- Le lieu de résidence peut être utile pour le choix du lieu de traitement.
- Antécédent familial de cancer du sein ou de l'ovaire et âge de survenue.
- Autres antécédents de cancer.
- Traitement prophylactique pour les femmes mutées.
- Critères de génétique oncologique à discuter en RCP dédiée avec les réseaux de surveillance :
- gestes prophylactiques
- mutation non identifiée et forte prédisposition.
- Antécédent médical ou chirurgical pouvant interférer dans la décision du traitement ultérieur : essentiellement les accidents thrombo-emboliques, pathologies cardiaques, pathologies mentales.
- Antécédents carcinologiques (Hodgkin...), antécédents d'irradiation thoracique, pathologies ostéo-articulaires (ostéoporose...).
- Les médicaments pouvant limiter une prescription dans le cadre du traitement (anticoagulants, neuroleptiques, antidépresseurs...).
- Le statut hormonal de la patiente doit apparaître clairement :
- ménopausée - non ménopausée, sous traitement de la ménopause ou non (le traitement de la tumeur se fera plus en fonction du statut hormonal que de l'âge)
- gestité/parité
- désir de grossesse chez les patientes jeunes en âge de procréer
- contraception en cours ?
- Si la patiente a déjà présenté un premier cancer du sein, des renseignements précis doivent figurer : la date, son statut hormonal, le côté, le diagnostic histologique précis, les traitements effectués et leurs dates de réalisation.
- La localisation dans le sein (quadrant), le type de chirurgie, le type de chimiothérapie et les doses de radiothérapie, voire l'utilisation d'une hormonothérapie et/ou thérapie ciblée (immunothérapie) sont des notions majeures s'il s'agit d'une récidive locorégionale.
- De même, les antécédents cancéreux ayant nécessité l'utilisation de chimiothérapie, radiothérapie et/ou thérapie ciblée (immunothérapie) pour d'autres localisations sont importants à connaître.
- Il est important de connaître le côté, la localisation, la taille de la tumeur, la taille du sein (taille du bonnet de soutien-gorge), ainsi que la distance entre plusieurs tumeurs.
- Le diagnostic préopératoire : il n'y a, a priori, pas de chirurgie cancérologique du sein sans diagnostic préopératoire par micro- ou macrobiopsie. Le compte-rendu anatomo-pathologique de cette biopsie est indispensable.
- Le type d'intervention se décline en "mastectomie", "mastectomie partielle" ou "zonectomie" et "curage axillaire" ou "ganglion sentinelle".
- Préciser en cas de reconstruction si elle est immédiate ou secondaire.
- La date est indispensable pour les délais entre les différentes étapes thérapeutiques.
- Les dossiers "protocolaires" ne nécessitant pas de discussion en RCP, bénéficieront d'un enregistrement simple avec application du référentiel.
- Dans le cas contraire, la ou les questions précises gênant l'application du référentiel doivent être posées à la RCP et générer la réponse la plus précise possible.
- Distinguer s'il s'agit d'un avis pré- ou postopératoire.
- Informations demandées :
- raisons ayant conduit à la biopsie
- antécédents sénologiques
- traitements antérieurs, en particulier néo-adjuvants
- informations radiologiques sur la cible visée, dont la taille radiologique de la lésion
- topographie : rayon et distance du mamelon pour chaque lésion (optionnel)
- précision du sexe (en particulier en cas de gynécomastie ou de pathologie mammaire chez l'homme)
- date et heure de la réalisation de la biopsie*.
* Cette information est essentielle à la traçabilité du prélèvement tissulaire. Une durée de fixation trop courte (<6 h) ou trop longue (>72 h) expose à des résultats d'examens moléculaires erronés (d'immunohistochimie ou de biologie moléculaire). La sous-fixation n'est pas rattrapable. La sur-fixation est techniquement rattrapable, à condition d'être identifiable. La fixation est immédiate. Le formol neutre tamponné (formol à 4 %) reste le fixateur recommandé. Le radiologue place le(s) fragment(s) tissulaire(s) dans un flacon avec du formol, le plus rapidement possible.
- Données minimales à fournir selon les recommandations du document INCa-SFP
(fiche compte-rendu anatomo-pathologique) (décembre 2011) - Informations complémentaires : (non spécifiées dans la fiche INCa)
- pour un carcinome infiltrant :
- les différents sous-scores du grading histopronostique SBR-EE (en précisant différenciation, anisocaryose, mitose).
- le grading peut être complété par l'index mitotique (nombre de mitoses/mm²)
- score Ki67 selon les recommandations Ki67-recoGE.
- pour un carcinome canalaire in situ :
- préciser la présence ou non de nécrose
- différencier les lésions d'hyperplasie lobulaire atypique et carcinome lobulaire in situ classique de carcinome lobulaire in situ pléomorphe.
- hyperplasie lobulaire atypique et carcinome lobulaire in situ doivent être considérés comme des lésions pré-néoplasiques, non malignes; il existe une augmentation significative de risque de carcinome du sein à long terme.
- le carcinome lobulaire in situ pléomorphe ou avec nécrose est une lésion maligne.
- pour les néoplasies lobulaires in situ : la terminologie de LIN (1, 2, 3) apparue dans la classification WHO de 2003, peut continuer à être utilisée comme cela est le cas dans beaucoup d'endroits en Europe, et ce malgré sa disparition de la classification WHO de 2012.
- pour un carcinome infiltrant :
- Informations demandées :
- indication opératoire
- antécédents sénologiques
- localisation de la ou des lésions dans le sein, rayon et distance du mamelon pour chaque lésion (optionnel), schéma (optionnel)
- présence d'un ou de plusieurs clips métalliques de repérage et leur topographie (optionnel)
- traitements antérieurs, en particulier néo-adjuvants
- résultats des examens des prélèvements préopératoires (cytologie, microbiopsie, macrobiopsie)
- transmission des données radiologiques préopératoires et des données de la radiographie de la pièce
- orientation tridimensionnelle de la pièce (repères mis en place par le chirurgien)
- date et heure de l'exérèse de la pièce opératoire*.
* Cette information est essentielle à la traçabilité du prélèvement tissulaire, que celui-ci soit adressé frais ou fixé au laboratoire de pathologie.
Il est souhaitable d'adresser au pathologiste la pièce opératoire fraîche, non ouverte. En
cas d’impossibilité, il convient de mettre en place un protocole de fixation de la pièce opératoire dans l’environnement proche du bloc opératoire, en concertation avec le pathologiste.
Le délai à la fixation ou à la congélation (temps d’ischémie froide) peut avoir un impact sur les résultats des examens moléculaires (d’immunohistochimie, de biochimie ou de biologie moléculaire). A titre d’exemple, il est recommandé que ce délai pour une pièce fraîche n’excède pas 1 heure à température ambiante (environ 20°C) pour les analyses standard, ce temps étant doublé à 4°C. Pour les examens particuliers, le délai requis peut être moindre et il convient alors de se concerter avec le pathologiste.
Le formol neutre tamponné (formol à 4 %) est et reste le fixateur recommandé.
Un prélèvement destiné à la tumorothèque peut être réalisé (optionnel).
- Ses indications pour typer histologiquement une lésion se sont considérablement réduites depuis la généralisation des microbiopsies. Il peut néanmoins être réalisé avec cet objectif dans quelques cas peu fréquents, après discussion préalable entre le chirurgien et le pathologiste (en rappelant qu'il peut compromettre la fiabilité du diagnostic histologique final par perte ou altération du matériel tissulaire, en particulier en cas de foyer de micro calcifications, de tumeur inférieure à 1 cm, de lésion végétante intra-kystique).
- Il reste utile pour l'appréciation macroscopique de la marge d'exérèse des tumeurs palpables (distance entre la tumeur et les berges chirurgicales) lorsque celle-ci est douteuse chirurgicalement et/ou radiologiquement.
- Données minimales à fournir selon les recommandations du document INCa-SFP
(fiche compte-rendu anatomo-pathologique) (décembre 2011) - Précisions et informations complémentaires (non spécifiées dans la fiche INCa) :
- taille de la pièce (et poids en option)
- l'inclusion in toto de la pièce opératoire est un standard pour les pièces de moins de 3 cm de grand axe.
- nombre, taille et localisation du ou des foyers tumoraux résultant de la confrontation des données macroscopiques et des constatations microscopiques. En cas de foyers multiples, préciser la distance séparant les différentes lésions
- les différents sous-scores du grading histopronostique SBR-EE en précisant : différenciation, anisocaryose, mitose.
- le grading peut être complété par l'index mitotique (nombre de mitoses/mm²)
- présence d'emboles vasculaires lymphatiques strictement péritumoraux, d'emboles dermiques. Concernant les emboles lymphatiques péritumoraux (il s'agit d'emboles sans ambiguïté), en apprécier l'importance de façon semi-quantitative. Proposition de restitution dans le compte-rendu pour les emboles lymphatiques (accord d'expert) :
- il n'a pas été objectivé d'emboles lymphatiques péritumoraux
- présence de rares emboles lymphatiques péritumoraux
- présence de nombreux emboles lymphatiques péritumoraux
- présence d'un envahissement cutané (dermique ou épidermique avec ulcération)
- appréciation de la qualité de l'exérèse :
- préciser si la tumeur infiltrante ou in situ atteint la berge utile (latérale, à contact glandulaire). Les recommandations pour les tumeurs in situ pures n'ont pas été modifiées.
- localisation et mesure en mm de la distance entre la lésion infiltrante et in situ associée (quand elle est débordante) et la berge* la plus proche
- en cas d'atteinte des berges d'exérèse ou de la marge de sécurité prédéfinie, l'importance de l'atteinte peut être précisée (front d'extension mesuré en mm)
- présence de remaniements cicatriciels post-interventionnels (biopsie, mammotome, exérèse), notamment en l'absence d'identification sur la pièce, de la lésion antérieurement diagnostiquée
- bilan des lésions associées
- score Ki67 selon les recommandations Ki67-Reco GE : faire le Ki67 sur la pièce opératoire (ou le refaire quand il a déjà été évalué sur la biopsie).
* : on définit trois types de berges : berge profonde avec le fascia, berge superficielle et berge à contact glandulaire.
- D'autres marqueurs peuvent être évalués, notamment dans le cadre d'un essai clinique :
- les récepteurs aux androgènes et autres marqueurs immunohistochimiques (cytokératines de type basal, EGFR...) pour les tumeurs triples négatives
- les TILs (lymphocytes infiltrant la tumeur) (Salgado, 2014).
- Données minimales à fournir selon les recommandations du document INCa-SFP
(fiche compte-rendu anatomopathologique) (décembre 2011) - Précisions et informations complémentaires en cas de CCIS (Carcinome Canalaire In Situ) ou de CLIS (Carcinome Lobulaire In Situ) pléomorphe (non spécifiées dans la fiche INCa) :
- présence ou non de nécrose
- architecture prédominante
- appréciation de la qualité de l'exérèse : localisation et mesure en mm de la distance entre la lésion in situ et la berge la plus proche
- en cas d'atteinte des berges d'exérèse ou de la marge de sécurité prédéfinie, l'importance de l'atteinte doit être précisée (front d’extension mesuré en mm)
- présence de remaniements cicatriciels post-interventionnels (biopsie, mammotome, exérèse)
- bilan des lésions associées.
- Évaluation des marqueurs pronostiques (RE, RP, HER2) : possible a posteriori, uniquement dans le cadre d'un essai clinique.
- Le compte-rendu de l'examen des ganglions lymphatiques doit répondre aux critères de la classification pN (UICC 2017). L'examen histologique des ganglions axillaires s'effectue sur des ganglions inclus in toto (sauf métastase macroscopiquement évidente) à partir de tranches macroscopiquement sériées.
- Le compte-rendu précise :
- le nombre de ganglions métastatiques/nombre de ganglions examinés
- la taille de la plus grande métastase
- la présence ou non d'effraction capsulaire.
- Le ganglion sentinelle se définit par un ganglion "chaud" ou bleu.
- Il n'y a pas d’indication de principe à réaliser un examen extemporané du ganglion sentinelle.
- Aucun standard n'est défini à l'heure actuelle quant à la procédure d'examen de ces ganglions en anatomie pathologique.
- En l'absence d'envahissement massif, macroscopiquement visible, l'examen histopathologique des ganglions sentinelles nécessite au minimum :
- une inclusion en totalité des ganglions après découpe en tranches macroscopiquement sériées de 2 mm d'épaisseur
- la réalisation de trois niveaux de coupe examinés en coloration standard.
- L'examen immunohistochimique n'est pas réalisé de façon systématique.
- L'importance du grade histopronostique en tant que facteur pronostique important et indépendant dans les cancers du sein n'est plus à démontrer. Le système utilisé est le grade SBR (Scarff-Bloom-Richardson) dans son adaptation par Elston et Elis : système SBR (EE).
- Le grade s'applique à tous les carcinomes infiltrants. Il ne s'applique pas aux carcinomes in situ. En cas de carcinome infiltrant de 1 à 2 mm, les critères du grade sont difficilement évaluables.
- Le grade prend en compte trois critères histologiques, cotés de 1 à 3, décrits dans le tableau ci-dessous :
Grading SBR (Scarff-Bloom-Richardson) modifié par Elston et Ellis
1. Différenciation tubulo-glandulaire : proportion de tubes ou glandes dans la tumeur (en % de surface tumorale) |
Score |
>75 % : tumeur bien différenciée | 1 |
10 à 75 % : tumeur moyennement différenciée | 2 |
<10 % : tumeur peu différenciée | 3 |
2. Pléomorphisme nucléaire : degré d'atypie apprécié sur la population tumorale prédominante |
|
Noyaux petits, réguliers, uniformes | 1 |
Pléomorphisme modéré | 2 |
Variations marquées de taille, de forme, avec nucléoles proéminents | 3 |
Nombre de mitoses (à compter sur 10 champs au grossissement x400 ; valeurs définies pour un champ de 0,48 mm de diamètre ; calibrage du microscope nécessaire pour des champs différents) |
|
0 à 6 mitoses | 1 |
7 à 12 mitoses | 2 |
>12 mitoses | 3 |
AU TOTAL | |
Grade I | 3 ou 4 ou 5 |
Grade II | 6 ou 7 |
Grade III | 8 ou 9 |
Diamètre du champ (mm, objectif x40) |
Surface pour 10 champs (mm2) |
0,4 | 1,26 |
0,425 | 1,42 |
0,45 | 1,59 |
0,475 | 1,77 |
0,5 | 1,96 |
0,525 | 2,16 |
0,55 | 2,37 |
0,575 | 2,60 |
0,6 | 2,83 |
0,625 | 3,07 |
0,65 | 3,32 |
0,675 | 3,58 |
0,7 | 3,85 |
- La connaissance du statut des RH de la tumeur est indispensable dès le diagnostic pour toute tumeur invasive (valeur prédictive de réponse aux traitements anti-hormonaux).
- Il est recommandé de re-biopsier (si possible) les rechutes locales ou à distance et re-déterminer le statut RH.
- L'évaluation par IHC est le standard diagnostique.
- La détermination des RH s'effectue à partir des blocs de paraffine et peut être réalisée a posteriori sur du matériel d'archives.
- L'évaluation s'effectue au niveau des structures tumorales invasives pour les deux récepteurs, estrogènes (RE) et progestérone (RP). Les résultats sont exprimés en pourcentage et intensité moyenne de noyaux marqués.
- Un seuil de positivité à usage clinique a été fixé à 10 % de cellules marquées (quelle que soit l'intensité du signal). Ce seuil est discuté par certains (seuil à 1 % en Europe et aux USA).
- Suivre des protocoles techniques validés par CQI (contrôle qualité internes) et EEQ (évaluations externes de la qualité) par un organisme de comparaison inter-laboratoires (ex : AFAQAP).
- La base nationale pour RH ou RE/RP est à renseigner : HERFrance (http://www.herfrance.afaqap.org).
- L'évaluation des récepteurs d'androgènes dans les tumeurs triple négatives n'est pas systématique, plutôt réservée aux essais cliniques.
(Penault-Llorca, 2014 ; MacGrogan, 2014)
- La connaissance du statut HER2 de la tumeur infiltrante est indispensable dès le diagnostic pour établir le plan thérapeutique de la patiente.
- Il est recommandé de re-biopsier (si possible) les rechutes locales ou à distance et re-déterminer le statut HER2.
- La détermination de HER2 s'effectue à partir des blocs de paraffine et peut être réalisée a posteriori sur du matériel d'archives.
- Il est souhaitable de re-tester HER2 sur la pièce opératoire :
- si le premier examen sur la microbiopsie était positif en cas de carcinome de grade I et RE+ et RP+ [canalaire NOS, lobulaire, tubuleux (≥ 90 % c.), mucineux (≥ 90 % c.), cribriforme (≥ 90 % c.), adénoïde kystique (≥ 90 % c.) et ± carcinomes secrétants].
- si le premier examen sur la microbiopsie était négatif dans les circonstances suivantes :
- tumeur de grade III
- tumeur peu cellulaire
- pièce chirurgicale avec un contingent de haut grade non représenté sur la biopsie
- résultat sur la biopsie ambigu pour IHC et HIS
- doute sur la représentativité et/ou la qualité de la biopsie.
- Le seul fixateur recommandé est le formol neutre tamponné à 4 %.
- La méthode immunohistochimique (IHC) est considérée comme la première option pour l'évaluation du statut HER2.
- Recommandations pour la détermination du statut HER2 par IHC :
- suivre les recommandations des tests standardisés commercialisés et utiliser des automates
- calibrer sa technique selon les recommandations publiées
- fixer pendant 6 à 72 h (selon les recommandations de l'ASCO)
- suivre des protocoles techniques validés par CQI (contrôle qualité internes) et EEQ (évaluations externes de la qualité) par un organisme de comparaison inter-laboratoires (ex : AFAQAP)
- renseigner la base nationale HER2 : HERFrance (http://www.herfrance.afaqap.org).
- Vérifier les témoins internes et externes.
- Les règles de lecture doivent être conformes aux recommandations internationales (Wolff, 2018).
- Le marquage spécifique est localisé à la membrane cytoplasmique des cellules tumorales. Il doit être complet ou peut rarement être incomplet à condition d’être homogène. L'éventuel marquage cytoplasmique ne doit pas être pris en compte.
- Seul le statut des cellules carcinomateuses infiltrantes doit être pris en considération.
- L'analyse doit préciser la proportion de cellules marquées et l'intensité du marquage. Elle conduit à établir le score (Cf. tableau ci-dessous) reconnu pour décider d'un traitement ciblé par un anticorps anti-HER2.
- Rejeter le test IHC en cas de :
- marquage membranaire des canaux et des lobules normaux. Le marquage membranaire des cellules apocrines est admis
- marquage cytoplasmique gênant
- artéfacts d'écrasement ou de bordure évidents
- témoins de la réaction non valides.
- La conclusion énonce clairement le statut HER2 et le cas échéant la nécessité de mise en œuvre d'une technique complémentaire (immunohistochimie à refaire et/ou hybridation in situ).
- Règle de lecture de l'intensité du marquage :
- forte : bien visible au x4-x5
- modérée : perceptible au x4-x5 et bien visible au x10-x20
- faible : imperceptible au x4-x5, perceptible au x10-x20, bien visible au x40.
Score | Marquage | Indication thérapeutique anti-HER2 |
0 négatif |
Absence de marquage OU marquage membranaire faible, incomplet dans ≤ 10 % des cellules invasives |
Non |
1+ négatif |
Marquage membranaire faible, incomplet dans >10 % des cellules invasives | Non |
2+ équivoque |
Marquage membranaire fable à modéré dans >10 % des cellules invasives OU Marquage membranaire fort, complet dans ≤ 10 % des cellules invasives (hétérogène) NB : en cas de tumeur d'architecture micro-papillaire, une tumeur avec marquage incomplet peut être considérée comme un 2+
|
Oui, si HIS positive |
3+ positif |
Marquage membranaire fort complet dans >10 % des cellules invasives | Oui |
- La technique est à réaliser dans des structures spécialisées.
- Les recommandations ont été réactualisées en 2013 (ASCO/CAP) (Wolff, 2018).
- L'HIS est une méthode indirecte de la détection de la cible thérapeutique HER2. On détecte l'amplification du gène et non sa surexpression. Il peut y avoir surexpression sans amplification (rare, discordance dans <5 % de cas).
- Comptage d'au minimum 20 cellules (minimum de 40 cellules en cas d'hétérogénéité).
- Vérifier les témoins internes (les signaux dans le tissu normal).
- problème de fixation ou de conditionnement du tissu
- présence d'artéfacts (écrasement tissulaire, en périphérie du prélèvement)
- en cas d'échec du test (absence d'hybridation, autofluorescence, mauvaise résolution nucléaire, important bruit de fond).
Nombre de copies |
Rapport | Groupe | Résultat | Commentaires |
≥ 4 |
≥ 2 |
Groupe 1 | AMPLIFIEE | Aucun |
<4 |
≥ 2 |
Groupe 2 |
|
Si IHC 0, 1+, 2+
L'évaluation de l'efficacité du trastuzumab est limitée dans cette situation mais dans les essais initiaux testant le trastuzumab en adjuvant, les tumeurs appartenant à ce groupe ne semblaient pas en tirer bénéfice et ce résultat doit être considéré comme NEGATIF
En revanche dans cette situation, si biopsie, il est important de recontrôler l'HER2 en IHC sur pièce opératoire |
≥ 6 |
<2 | Groupe 3 |
|
|
≥ 4 et <6 |
<2 | Groupe 4 |
|
Si IHC 0, 1+, 2+ L'évaluation de l'efficacité du trastuzumab est limitée dans cette situation mais dans les essais initiaux testant le trastuzumab en adjuvant, les tumeurs appartenant à ce groupe ne semblaient pas en tirer bénéfice et ce résultat doit être considéré comme NEGATIF. En revanche dans cette situation, si biopsie, il est important de recontrôler l'HER2 en IHC sur pièce opératoire Si IHC 3+ Aucun |
<4 | <2 | Groupe 5 | NON AMPLIFIEE |
- Une technique d'hybridation in situ est considérée comme indéterminée pour une des causes ci-dessous :
- problème de fixation ou de conditionnement du tissu
- présence d'artéfacts (écrasement tissulaire, en périphérie du prélèvement)
- en cas d'échec du test (absence d'hybridation, autofluorescence, mauvaise résolution nucléaire, important bruit de fond).
- L'activité proliférative témoigne de la cinétique tumorale. Elle a une valeur prédictive de la réponse immédiate à une chimiothérapie.
- Elle repose sur le dénombrement des mitoses en HE/HES ou des techniques immunohistochimiques (Ki67 étant le plus utilisé).
- Le dénombrement des mitoses nécessite l'analyse de 10 champs consécutifs dans la zone la plus mitotique de la lésion repérée au faible grossissement.
- Le résultat est exprimé en nombre de mitoses pour 10 champs à l'objectif x40 (grossissement x400) (se référer à des abaques de seuils selon le diamètre de l'objectif) ou par surface (mm²).
- Ki67 : la protéine est exprimée dans le noyau au cours des différentes phases du cycle cellulaire (G1, S, G2 et M). Ki67 permet de repérer les cellules non quiescentes inscrites dans le cycle de prolifération. Les techniques IHC de révélation du signal demandent à être régulièrement évaluées par des contrôles qualité internes et externes. Le résultat (score) est exprimé en pourcentage de cellules infiltrantes marquées.
- Le Ki67 peut être réalisé dès la microbiopsie, mais, compte-tenu de son caractère hétérogène, il doit être quasi-systématiquement réalisé sur les pièces opératoire.
- Il est proposé d’utiliser dans ce référentiel, les seuils de 10 et 30 % (il s’agit de scores moyens, et non de scores limités aux hot-spots) pour les indications de chimiothérapie selon les recommandations Ki67-RecoGE (validées lors du séminaire interrégional de prise en charge du cancer du sein du 11 avril 2014).
- Standardisation des examens
- Seuils : utiliser 2 seuils pour l’index moyen : 10 % et 30 %.
- Technique : suivre des protocoles techniques validés par CQI (contrôles qualités internes) et EEQ (évaluations externes de la qualité) par un organisme de comparaison inter-laboratoires (ex. AFAQAP).
- Lecture du signal
- Prendre en compte toutes les intensités de marquage.
- Ne pas se focaliser sur les hot spots (foyers de petite taille).
- Apprécier le marquage par eyeballing (appréciation appuyée à l’œil) ou par comptage manuel (au microscope ou sur écran).
- En cas d’hétérogénéité tumorale (par plages)
- Sectoriser la tumeur en 2 ou 3 surfaces maximum de niveaux d’index différents au faible grossissement et apprécier la part occupée par chaque surface.
- Établir chaque index sur 1 champ représentatif, au x400.
- Prendre en compte le différentiel de la densité cellulaire de chaque plage (sachant qu’1 champ au x400 d’une tumeur modérément cellulaire comporte environ 500 à 700 cellules tumorales).
- Signaler la présence d’une zone occupant plus de 30 % de la surface tumorale et à index >30 % pour les tumeurs dont l’index Ki67 moyen se situe dans la zone grise (tranche 11 à 30 %).
- Un outil Web Ki67-RecoGE (AFAQAP) permet de déterminer l'index Ki67, en cas de marquage tumoral hétérogène par plages :
https://www.afaqap.fr/index-ki67
- uPA et son inhibiteur PAI-1 sont des enzymes protéolytiques du stroma tumoral mesurables par technique Elisa sur des préparations cytosoliques à partir d'échantillons de tumeur mammaire rapidement congelés.
- C'est un marqueur pronostique validé, de niveau LOE IA pour les carcinomes infiltrants N0, permettant d'affiner les indications de chimiothérapie. Son utilisation est cependant tributaire de contraintes techniques et organisationnelles impliquant une synergie entre radiologues, chirurgiens et pathologistes pour une bonne gestion des conditions pré-analytiques.
- Les tests moléculaires génomiques, effectués sur un bloc en paraffine (biopsie ou pièce opératoire), permettent d'éviter la chimiothérapie pour certains types de tumeurs et personnaliser le traitement.
- Il existe actuellement plusieurs tests moléculaires évaluant le risque de récidive du carcinome du sein (Oncotype DX® , Endopredict® , Prosigna® PAM50...)
- En France, sont disponibles les tests Endopredict®, Oncotype DX® et Prosigna® PAM50. Ces tests d'expression génique sont fondés sur l'identification et la quantification d'ARN messagers (mRNA) ou d'ADN complémentaire (cDNA) de gènes impliqués essentiellement dans la prolifération tumorale par RT-PCR.
- Les prescriptions de ces tests doivent impérativement émaner d'une RCP (rapport HAS février 2019).
- Les indications de prescriptions de ces tests sont : cancer du sein au stade précoce, de type luminal, HER2 négatif : pT1b/c, pT2, pN0, pN1mic, pN1 (1-3 ganglions atteints), hormono-dépendant (RE positif (>10 % en IHC), RP positif (>10 % en IHC) ou négatif (<10 % en IHC) et HER2 non surexprimé ou non amplifié.
- Le résultat du test apparait sous forme d'une estimation individuelle de la probabilité de récidive à distance à 10 ans (faible ou élevée pour Endopredict® et faible, intermédiaire et élevée pour Oncotype DX® et Prosigna®).
- La réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante est évaluée d'une part cliniquement et radiologiquement, d'autre part par l'analyse macroscopique et microscopique de la pièce opératoire.
- L'évaluation de la réponse thérapeutique par le pathologiste est essentielle. Elle détermine le choix des traitements mis en place après la chirurgie et intervient dans le pronostic de la maladie.
- La prise en charge par les pathologistes des pièces opératoires mammaires après chimiothérapie nécessite une bonne coordination multidisciplinaire avec les chirurgiens, radiologues et oncologues.
- Il existe des recommandations internationales pour la standardisation du rapport pathologique de la maladie résiduelle après traitement néo-adjuvant (Provenzano, 2015).
- La conclusion anatomo-pathologique après chimiothérapie néo-adjuvante fait apparaître les points suivants :
- PcR ou maladie résiduelle avec la taille totale du reliquat tumoral en 2D et l’évaluation de la cellularité tumorale
- type de carcinome
- présence ou absence de carcinome in situ
- présence ou absence d’emboles tumoraux
- évaluation du statut ganglionnaire avec le nombre de ganglions envahis / nombre total de ganglions examinés, présence ou absence de remaniement post-chimiothérapeutique (la présence de cellules carcinomateuses isolées (ypN0i+) n'est pas considérée comme PcR)
- AJCC/UICC ypT et ypN sur le foyer de carcinome invasif (le plus grand). Si la tumeur est multifocale, procéder à la mesure et la description des autres foyers
- évaluation de la maladie résiduelle (réponse post-chimiothérapeutique) tumorale et ganglionnaire selon une classification reconnue : RBCB (l'utilisation du RBCB permet une standardisation optimale des résultats histopathologiques) ou Chevallier ou Sataloff.
- En pratique, il y a un intérêt à refaire les RH sur résidus tumoraux, si la tumeur était RH- sur la microbiopsie. Le statut HER2 peut, s'il était négatif et en cas de mauvaise réponse, être réévalué sur la pièce opératoire.
- Tumeur primaire mammaire :
- TA : effet thérapeutique total ou presque total
- TB : effet thérapeutique de plus de 50 % mais pas total
- TC : moins de 50 % d'effet thérapeutique
- TD : pas d'effet thérapeutique.
- Ganglions axillaires :
- NA : évidence d'un effet thérapeutique, pas de maladie résiduelle
- NB : pas de métastase ou d'effet thérapeutique
- NC : évidence d'un effet thérapeutique mais métastase axillaire toujours présente
- ND : métastase axillaire toujours présente et viable et pas d'effet thérapeutique.
- Classe 1 : rémission complète : disparition tumorale complète macroscopique et microscopique dans le sein et l'aisselle
- Classe 2 : carcinome in situ, pas d'atteinte ganglionnaire
- Classe 3 : carcinome invasif avec altération stromale
- Classe 4 : rares altérations ou absence d'altération des cellules tumorales.
- Calcul de la maladie résiduelle (Residual Breast Cancer Burden) (Symmans, 2007) : effectuer le calcul de la charge de la maladie résiduelle du cancer du sein après la chimiothérapie néo-adjuvante (RBCB) à l’aide de l’adresse Web (avec un guide de l'utilisateur) :
http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.cfm?pagename=jsconvert3 - Évaluation macroscopique et microscopique de la pièce opératoire et des ganglions axillaires après chimiothérapie néo-adjuvante : Cf. détails.
- L’information sur les raisons de l’acte est à renseigner cliniquement (bon de demande d'examen anatomo-cyto-pathologique)
-
Prise en charge macroscopique :
- orientation de la pièce y compris la région aréolo-mamelonnaire (si absence de lambeau cutané)
- description de toutes les lésions repérées en imagerie ou en macroscopie.
-
Échantillonnage :
- A/ prélèvements lésionnels selon la macroscopie + les lésions radiologiques (micro calcifications, rupture architecturale…)
- B/ prélèvements systématiques
- mamelon et le plan rétro-mamelonnaire
- 1 prélèvement par quadrant au minimum
- Prise en charge microscopique : habituelle
- L’information sur les raisons de l’acte est à renseigner cliniquement (bon de demande d'examen anatomo-cyto-pathologique)
- Prise en charge macroscopique : description lésionnelle habituelle
- Examen histologique in toto des ovaires et des trompes, sans échantillonnage (dépistage d’un cancer occulte présent dans 5 % des cas) (Cf. Surveillance).
- Prise en charge microscopique : habituelle.
- HAS, janvier 2019
RAPPORT D’EVALUATION TECHNOLOGIQUE - Utilité clinique des signatures génomiques dans le cancer du sein de stade précoce
- HAS, janvier 2019
ANNEXES AU RAPPORT D’EVALUATION TECHNOLOGIQUE - Utilité clinique des signatures génomiques dans le cancer du sein de stade précoce
- INCa, décembre 2013.
Synthèse - UPA/PAI-1, ONCOTYPE DXtm, MAMMAPRINT® - Valeurs pronostique et prédictive pour une utilité clinique dans la prise en charge du cancer du sein
- Le Doussal V, Tubiana-Hulin M, Friedman S, Hacene K et al.
Prognostic value of histologic grade nuclear components of Scarff-Bloom-Richardson (SBR). An improved score modification based on a multivariate analysis of 1262 invasive ductal breast carcinomas.
Cancer. 1989;64:1914-21.
- MacGrogan G, MathieuM-C , Poulet B et al.
Recommandations du GEFPICS concernant la phase pré-analytique pour l’évaluation de HER2 et des récepteurs hormonaux dans le cancer du sein : mise à jour 2014.
Ann Pathol. 2014 ;34:366-72.
- Penault-Llorca F, Vincent-Salomon A, Mac Grogan G et al
Mise à jour 2014 des recommandations du GEFPICS pour l'évaluation du statut HER2 dans les cancers du sein en France.
Ann Pathol. 2014 ;34:352-365
- Provenzano E, Bossuyt V, Viale G et al.
Standardization of pathologic evaluation and reporting of postneoadjuvant specimens in clinical trials of breast cancer: recommendations from an international working group.
Mod Pathol. 2015;28:1185-201.
- Salgado R, Denkert C, Demaria S, Sirtaine N et al.
The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014.
Ann Oncol. 2015 ;26:259-71.
- Symmans WF, Peintinger F, Hatzis C, Rajan R et al.
Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy.
J Clin Oncol. 2007;25:4414-22.
- Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, Harvey BR et al.
Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer : American Society of Clinical Oncology/ College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update
J Clin Oncol. 2018 ;36:2105-2122.
Tx | Détermination de la tumeur primitive impossible. |
T0 | Pas de signe de tumeur primitive. |
Tis | Carcinome in situ. |
Tis (CCIS) | Carcinome canalaire in situ. Dans la classification 2017, le carcinome lobulaire in situ est considéré comme une lésion "bénigne" et est donc exclue de la classification pTNM. |
Tis (Paget) | Maladie de Paget du mamelon sans tumeur décelable. Note : une maladie de Paget avec tumeur décelable est à classer en fonction de la taille de la tumeur. |
T1 | Tumeur ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension. |
T1mic | Micro-invasion[1] ≤ 0,1 cm dans sa plus grande dimension. Note : La micro-invasion est une extension des cellules cancéreuses, au-delà de la membrane basale sans dépasser 0,1 cm. Quand plusieurs sites de micro-invasion existent, le plus important est pris en compte pour classer la micro-invasion (ne pas prendre en compte la somme des sites). La présence de multiples sites de micro-invasion doit être notée. |
T1a | 0,1 cm < T ≤ 0,5 cm dans sa plus grande dimension.
|
T1b | 0,5 cm < T ≤ 1 cm dans sa plus grande dimension. |
T1c | 1 cm < T ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension. |
T2 | Tumeur 2 cm < T ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension. |
T3 | Tumeur >5 cm dans sa plus grande dimension. |
T4 | Tumeur de toute taille avec extension directe à la paroi thoracique (a) et/ou à la peau (b). |
T4a | Extension à la paroi thoracique. Note : la paroi thoracique comprend les côtes, les muscles intercostaux et le grand dentelé mais ne comprend pas le muscle pectoral. |
T4b | Œdème (y compris la « peau d'orange ») ou ulcération cutanée du sein ou nodules de perméation cutanés limités au même sein. Il est précisé que l'atteinte cutanée uniquement visible microscopiquement, en l'absence d'ulcération ou de "peau d'orange" clinique, ne doit pas être classé comme T4b mais la tumeur doit être classée seulement en fonction de sa taille. |
T4c | A la fois 4a et 4b. |
T4d | Carcinome inflammatoire. Note : le carcinome inflammatoire du sein est caractérisé par une induration cutanée diffuse, d'aspect charnu, à bords érysipéloïdes, habituellement sans tumeur palpable sous-jacente. Si la biopsie de la peau est négative et s'il n'y a pas de cancer primitif localisé, mesurable, un carcinome inflammatoire clinique (T4d) est classé pTX sur le plan histopathologique. |
- Pour la classification pT, la taille de la tumeur est fondée sur la composante invasive. S'il y a un important contingent d'in situ (de 4 cm par exemple) et une petite composante invasive (de 0,5 cm par exemple), la tumeur sera codée pT1a.
- Une dépression cutanée, la rétraction du mamelon ou toute autre modification des téguments, à l'exception de celles retenues pour la catégorie T4, peuvent exister avec T1, T2 ou T3 sans influer sur le classement.
(détectées à l'examen clinique ou radiologique)
Nx | Appréciation impossible de l'atteinte ganglionnaire (du fait, par exemple, d'une exérèse antérieure). |
N0 | Absence de signe d'envahissement ganglionnaire régional. |
N1 | Ganglions axillaires de niveau I et II homolatéraux mobiles. |
N2 | Métastases dans un ou plusieurs ganglions axillaires de niveau I et II homolatéraux fixé(s) ou confluent(s) ou dans un ou plusieurs ganglions mammaires internes homolatéraux cliniquement détectables[1] en l'absence de métastase ganglionnaire axillaire cliniquement évidente. |
N2a | Métastases dans un ou plusieurs ganglion(s) axillaire(s) fixé(s) entre eux (confluents) ou à d'autres structures. |
N2b | Métastases cliniquement détectables[1] uniquement dans les ganglions mammaires internes, et en l'absence de métastase ganglionnaire axillaire cliniquement décelable. |
N3 | Métastases dans les ganglions sous-claviculaires homolatéraux (niveau III) avec ou sans envahissement ganglionnaire axillaire (niveau I, II) ou métastase ganglionnaire mammaire interne homolatérale cliniquement détectable[1] en présence de métastase axillaire (niveau I, II) cliniquement évidente ; ou métastases ganglionnaires sous-claviculaires homolatérales avec ou sans envahissement ganglionnaire axillaire ou mammaire interne. |
N3a | Métastase(s) ganglionnaire(s) sous-claviculaire(s). |
N3b | Métastases ganglionnaires mammaires internes et axillaires. |
N3c | Métastase(s) ganglionnaire(s) sus-claviculaire(s). |
- ↑ 1,0, 1,1 et 1,2 : Cliniquement détectable signifie : détecté par un examen clinique ou par l'imagerie (lymphoscintigraphie exclue) et présentant des caractéristiques hautement suspectes de malignité, ou suspicion histopathologique de macrométastase fondée sur l'analyse cytologique d'un prélèvement par cytoponction. La confirmation par cytoponction sans biopsie exérèse d'une maladie métastatique cliniquement détectable est désignée par le sigle (f), comme par exemple cN3(f).
En l'absence d'attribution du pT, l'exérèse biopsie d'un ganglion ou le prélèvement d'un ganglion sentinelle sont classés selon la classification clinique N, par exemple : cN1. Lors de l'exérèse biopsie d'un ganglion ou du prélèvement d'un ganglion sentinelle, la classification histopathologique (pN) n'est utilisée que si le statut pT a pu être attribué.
MX | Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance |
M0 | Absence de métastase à distance |
M1 | Présence de métastase(s) à distance |
- La catégorie M1 peut être subdivisée selon les rubriques suivantes :
- Pulmonaire PULM
- Osseuse OSS
- Hépatique HEP
- Surrénalienne ADR
- Cérébrale BRA
- Médullaire MAR
- Pleurale PLE
- Péritonéale PER
- Cutanée SKI
- Lymphatiques (ganglions) LYM
- Autres OTH
- Remarque : dans la classification TNM, le préfixe y indique que le classement a été établi après traitement néo-adjuvant.
- La classification histopathologique exige la vérification de l'absence de tumeur perceptible en limite d'exérèse. Pour un cas donné, la classification pT n'est possible que si l'éventuelle invasion sur un bord de la pièce opératoire n'est que microscopique.
- Les catégories pT correspondent aux catégories T.
Notes :
- Pour la classification pT, la taille de la tumeur est fondée sur la mesure de la composante invasive. S'il y a un important contingent d'in situ (de 4 cm par exemple), et une petite composante invasive (de 0,5 cm par exemple), la tumeur sera codée pT1a.
- Carcinome plurifocal : faire l'addition (selon le schéma) de la taille des foyers tumoraux macroscopiquement étroitement séparés (<5 mm) ou microscopiquement séparés par une composante carcinomateuse in situ et considérés comme une seule tumeur, si le complexe tumoral correspond à un foyer en examen clinique et surtout en imagerie.
- Carcinome pluricentrique : pour plusieurs carcinomes distants et/ou dans différents quadrants, la taille tumorale de la plus grande tumeur est reportée comme pT.
- Cette classification intègre la technique du ganglion sentinelle (Cf. aussi le chapitre "Chirurgie" et "Anatomo-pathologie") et la découverte des micrométastases.
- La classification histopathologique exige la résection et l'examen au minimum des ganglions axillaires inférieurs (niveau I) (jusqu'au bord externe du muscle petit pectoral). Une telle exérèse comporte habituellement au moins 6 ganglions lymphatiques.
- Si les ganglions régionaux sont négatifs mais que le nombre habituellement examiné n'est pas atteint, la tumeur est classée comme pN0.
- La présence de cellules carcinomateuses isolées après chimiothérapie néo-adjuvante (ypN0i+) n’est pas considérée comme PcR.
pNx | Appréciation impossible de l'atteinte ganglionnaire. |
pN0 | Absence de signe histologique d'envahissement ganglionnaire régional, absence d'études complémentaires pour la recherche de cellules tumorales isolées. pN0(i-) : absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional histologique, étude immunohistochimique négative. pN0(i+) : Présence de cellules tumorales isolées ou de micro-amas tumoraux dont la taille est ≤ 0,2 mm visibles en histologie ou détectées par immunohistochimie, îlots cellulaires tumoraux ≤ 0,2 mm. pN0(mol-) : absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional histologique, étude moléculaire négative (RT-PCR). pN0(mol+) : absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional histologique, étude moléculaire positive (RT-PCR). |
pN1 | Métastases ganglionnaires dans un à trois ganglions axilaires et/ou mammaires internes avec envahissement microscopique repéré par la technique du ganglion sentinelle mais non cliniquement. |
pN1mi | Micrométastases (îlots cellulaires contigus, approximativement 200 cellules, >0,2 mm et ≤ 2 mm). Il est bien précisé qu'il ne faut pas additionner plusieurs tailles d'amas de cellules tumorales bien distincts. |
pN1a | Métastases dans 1 à 3 ganglions axillaires. |
pN1b | Métastases ganglionnaires mammaires internes microscopiques repérées par la technique du ganglion sentinelle mais non suspectées cliniquement. |
pN1c | Métastases ganglionnaires axillaires dans un à trois ganglions et métastase mammaire interne avec un envahissement microscopique repéré par la technique du ganglion sentinelle mais non cliniquement. |
pN2 | Métastases dans 4 à 9 ganglions axillaires ou présence clinique d'adénopathies mammaires internes en l'absence d'adénopathies axillaires. |
pN2a | Métastases dans 4 à 9 ganglions axillaires (au moins un envahissement >2 mm). |
pN2b | Métastases dans des ganglions mammaires internes cliniques en l'absence d'envahissement axillaire. |
pN3 | Métastases dans une des situations suivantes : |
pN3a | Métastases dans 10 ganglions lymphatiques axillaires ou plus (au moins une >2 mm) ou métastases dans les ganglions sous-claviculaires. |
pN3b | Ganglions mammaires internes ipsilatéraux métastatiques cliniquement décelables associés à 1 à 3 ganglions axillaires métastatiques ou plus de 3 ganglions axillaires métastatiques et ganglions mammaires internes détectés par la procédure du ganglion sentinelle, métastatiques à l'examen microscopique, mais non décelables cliniquement. |
pN3c | Métastase(s) ganglionnaire(s) sus-claviculaire(s) homolatérale(s). |
- Le diagnostic doit être connu en préopératoire et le dossier discuté en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) avant la chirurgie.
- Une information doit être donnée dès le geste chirurgical envisagé concernant les possibilités de reconstruction mammaire différée (en termes de délai et de technique) en cas de mastectomie prévue. Si une chirurgie conservatrice est envisagée, les possibilités de correction en cas de SETC (séquelle esthétique des traitements conservateurs) et de symétrisation controlatérale doivent également être évoquées.
- La reconstruction mammaire et la chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique sont détaillées dans d'autres chapitres.
- Toute indication de mastectomie doit être validée en RCP préopératoire. Les indications les plus fréquentes sont :
- lésions pluri focales
- rapport volume de la tumeur/volume du sein défavorable
- néoplasie inflammatoire
- désir de la patiente
- prédisposition génétique connue
- les récidives d’un cancer du sein déjà traité par un traitement conservateur + radiothérapie.
- Mammectomie totale emportant la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM).
- La préservation de l’étui cutané, si envisagée, doit également faire l’objet d’une discussion en RCP préopératoire (qu’elle soit seule, associée à la mise en place d’une prothèse rétro pectorale ou dans le cadre d’une inversion des séquences thérapeutiques). Elle n’est pas envisageable en cas de néoplasie inflammatoire initiale, d’atteinte cutanée ou de lésion trop proche de la peau.
- La conservation de la plaque aréolo-mammelonaire n’est pas recommandée en dehors d’essai thérapeutique.
- Une mastectomie partielle emporte la tumeur en totalité avec des berges macroscopiquement saines, et le cas échéant des recoupes tissulaires en berges utiles. L'exérèse est effectuée sur toute l'épaisseur du tissu mammaire jusqu'au plan musculaire. Pièce orientée dans l'espace (fils, clips et/ou schéma), non morcelée. En cas de lésion infraclinique, nécessité de contrôler la qualité de la chirurgie par un examen radiologique peropératoire (à joindre au dossier).
- La mastectomie partielle doit permettre un contrôle local satisfaisant pour un résultat esthétique correct :
- l’objectif à atteindre est une berge non envahie pour l’infiltrant.
- pour l’in situ sans lésion infiltrante, une marge supérieure ou égale à 2 mm est recommandée.
- cas particulier de l’in situ associé à une lésion infiltrante :
- en cas de chirurgie première : il n’y a pas d’indication de reprise systématique si la marge de l’in situ est inférieure à 2 mm. On peut se contenter de l’absence d’encre sur la berge. Le pathologiste doit avoir un regard critique et éclairé sur l’état des berges. Si l’in situ est « proche » d’une berge sur plusieurs niveaux de coupe, il faut proposer une ré-excision.
- en cas de chirurgie après chimiothérapie néo-adjuvante : une marge supérieure ou égale à 2 mm reste recommandée pour l’in situ
- les décisions de reprise chirurgicale seront discutées en RCP.
- En cas de chirurgie conservatrice, les techniques d'oncoplastie peuvent être proposées afin d'atténuer les séquelles esthétiques.
- La mise en place des clips sur le site tumoral opératoire est recommandée (en particulier pour la radiothérapie).
- En ce qui concerne la plaque aréolo-mamelonnaire, elle peut être préservée sous réserve que l'exérèse puisse être in sano.
- Pilewskie M, Morrow M,
Margins in breast cancer: How much is enough?
Cancer. 2018 124:1335-134
- Tadros AB, Smith BD, Shen Y, Lin H et al.
Ductal Carcinoma In Situ and Margins<2 mm: Contemporary Outcomes With Breast Conservation.
Ann Surg. 2019 ;269:150-157
- SSO/ASTRO/ASCO Consensus Guideline on Margins for Breast Conserving Surgery (BCS) with Whole Breast Irradiation in Ductal Carcinoma in Situ
Septembre 2016
- La technique du ganglion sentinelle (GS) constitue aujourd'hui la technique de référence pour l'exploration axillaire dans les cancers du sein unifocaux ou plurifocaux T1/T2-N0 sans atteinte ganglionnaire clinique et échographique (Vincent, 2017).
- Elle doit être réalisée par une équipe entraînée (chirurgien, médecin nucléaire, anatomopathologiste) ayant rédigé des procédures chirurgicales, anatomo-pathologiques et isotopiques communes.
- Actuellement la détection isotopique constitue la méthode de référence. Elle peut être associée à une seconde méthode, telle que la méthode colorimétrique.
- Site d'injection : l'injection péri-aréolaire est recommandée.
- Technique colorimétrique : même s'il existe un risque allergique lié au bleu patenté, il n'y a pas d'argument actuel pour changer de colorant.
Cf. Résumé des Caractéristiques du Produit. L'utilisation de la technique colorimétrique seule n'est pas recommandée. - Technique isotopique : la lymphoscintigraphie préopératoire dresse une cartographie qui peut faciliter l’exécution du geste d’adénectomie sélective (nombre de GS - localisation dans le creux axillaire - mise en évidence de GS extra-axillaire). En cas de lymphoscintigraphie blanche, la double détection est recommandée.
-
Vert d’indocyanine et Sentimag : ils peuvent être utilisés par des équipes entrainées.
- Anatomie pathologique : l'examen extemporané n'est plus recommandé, compte tenu de la diminution des indications de curage axillaire en cas de GS positif.
- Palpation peropératoire : lors de la réalisation du prélèvement du GS, le creux axillaire doit être palpé et tout ganglion suspect dur non sentinelle doit être prélevé.
- Joost J Pouw, Maarten R Grootendorst, Roland Bezooijen, Caroline A H Klazen et al.
Pre-operative sentinel lymph node localization in breast cancer with superparamagnetic iron oxide MRI: the SentiMAG Multicentre Trial imaging subprotocol
Br J Radiol. 2015;88:20150634
- Lanitis S, Filippakis G, Sidhu V, Al Mufti R et al.
Atypical anaphylactic reaction to Patent Blue during sentinel lymph node biopsy for breast cancer
Ann R Coll Surg Engl. 2008 ;90:338-9.
- Vincent L, Margueritte F, Uzan J, Owen C et al.
Review of national and international guidelines for sentinel lymph node biopsy and complementary axillary dissection in breast cancer
Bull Cancer. 2017 ;104:356-362.
- Xiong L, Gazyakan E, Yang W, Engel H et al.
Hirche CIndocyanine green fluorescence-guided sentinel node biopsy: a meta-analysis on detection rate and diagnostic performance.
Eur J Surg Oncol. 2014 Jul;40:843-9
- La procédure sentinelle est indiquée :
- en cas de cancer infiltrant, histologiquement prouvé, sans adénopathie axillaire palpable, ≤ 5 cm, unifocale.
- les indications peuvent être élargies aux situations suivantes :
- en cas de ganglion axillaire palpable mobile (N1) après une échographie axillaire éventuellement complétée par une microbiopsie ganglionnaire confirmant l'absence d'atteinte ganglionnaire
- tumeurs multifocales T1-T2N0
- après chirurgie tumorale préalable
- en cas d'antécédent de chirurgie mammaire (réduction mammaire).
- En situation néo-adjuvante :
- ganglion sentinelle possible en pré- ou en post-chimiothérapie néo-adjuvante pour les patientes cN0 ou cN1 après une exploration négative de l'aisselle (échographie axillaire et biopsie ganglionnaire négative).
- en cas de GS micro- ou macrométastatique diagnostiqué à l’occasion d’une procédure du GS réalisée en pré- ou post-chimiothérapie néo-adjuvante, la décision d’un curage axillaire complémentaire répond aux mêmes recommandations qu’en cas de chirurgie première.
- en cas de ganglion métastatique prouvé par biopsie ganglionnaire, un curage axillaire post-chimiothérapie néo-adjuvante est indiqué. Dans les cas de réponse clinique et radiologique complète (i.e. ycN0), une procédure du GS sans curage axillaire n’est pas recommandée hors essai à l’heure actuelle.
- Chez une patiente oligométastatique : la procédure du GS sera discutée en RCP chez les patientes N0 clinique et échographique avant traitement et en réponse complète.
- Indications de curage axillaire d’emblée:
- L'échec de détection du ganglion sentinelle impose l'indication d'un curage axillaire.
- Un curage axillaire doit être réalisé d'emblée dans les situations suivantes :
- atteinte ganglionnaire prouvée par biopsie ganglionnaire
- T3
- T4
- antécédent de procédure du ganglion sentinelle homolatérale.
- L'abstention ou la décision de curage devra être validée en RCP et modulée en fonction de l'impact des informations pouvant être apportées par le curage sur les indications des traitements adjuvants.
- En cas de cellules isolées pN0(i+) : pas de curage systématique.
- En cas de traitement conservateur avec radiothérapie du sein : une abstention du curage axillaire complémentaire est recommandée :
- ≤ 2 ganglion sentinelle macro- ou micrométastatiques
et pas de rupture capsulaire
et traitement adjuvant systémique (chimiothérapie et/ou hormonothérapie).
- ≤ 2 ganglion sentinelle macro- ou micrométastatiques
- En cas de mastectomie : 2 situations en fonction d'une indication ou non de radiothérapie :
- il y a indication de radiothérapie (en particulier en cas de macrométastase) : une abstention de curage axillaire complémentaire est possible si :
- ≤ 2 ganglions sentinelles macro- ou micro-métastatiques et pas de rupture capsulaire et traitement adjuvant systémique (chimiothérapie et/ou hormonothérapie).
- les informations obtenues par un curage axillaire complémentaire ne modifieraient pas les indications de traitements adjuvants.
- il n'y a pas d'indication de radiothérapie (en particulier en cas de micrométastase), l'information obtenue par un curage axillaire complémentaire peut modifier l'indication de traitement adjuvant, en particulier en cas de macrométastase d'un ganglion du curage qui conduit à une indication de radiothérapie. Dans ce contexte, un curage axillaire complémentaire reste aujourd'hui la règle, mais l'abstention peut se discuter si :
- ≤ 2 ganglions sentinelles micrométastatiques et pas de rupture capsulaire et traitement adjuvant systémique (chimiothérapie et/ou hormonothérapie).
- il y a indication de radiothérapie (en particulier en cas de macrométastase) : une abstention de curage axillaire complémentaire est possible si :
- Recommandations des sociétés savantes :
- Curigliano G, Burstein HJ, P Winer E, Gnant M et al.
De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017
Ann Oncol. 2017 ;28:1700-1712.
- Goetz MP, Gradishar WJ, Anderson BO, Abraham J et al.
Breast Cancer, Version 3.2018: Featured Updates to the NCCN Guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network.
J Natl Compr Canc Netw. 2018 ;16:1362-1389
- Lyman GH, Somerfield MR, Bosserman LD, Perkins CL et al.
Sentinel Lymph Node Biopsy for Patients With Early-Stage Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update.
J Clin Oncol. 2017 ;35:561-56
- Curigliano G, Burstein HJ, P Winer E, Gnant M et al.
- Abstention du curage axillaire après GS positif :
- Galimberti V, Cole BF, Viale G, Veronesi P et al.
Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with breast cancer and sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): 10-year follow-up of a randomised, controlled phase 3 trial.
Lancet Oncol. 2018 Oct;19:1385-1393
- Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, Beitsch PD et al.
Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial.
JAMA. 2011;305:569-75.
- Giuliano AE, Ballman KV, McCall L, Beitsch PD et al.
Effect of Axillary Dissection vs No Axillary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis: The ACOSOG Z0011 (Alliance) Randomized Clinical Trial.
JAMA. 2017 Sep 12;318:918-926
- Li CZ, Zhang P, Li RW, Wu CT et al.
Axillary lymph node dissection versus sentinel lymph node biopsy alone for early breast cancer with sentinel node metastasis: A meta-analysis.
Eur J Surg Oncol. 2015 Aug;41:958-66
- Galimberti V, Cole BF, Viale G, Veronesi P et al.
- Ganglion sentinelle avant/après chimiothérapie néoadjuvante :
- Boileau JF, Poirier B, Basik M, Holloway CM et al.
Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: the SN FNAC study.
J Clin Oncol. 2015 ;33:258-64.
- Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, Ahrendt GM et al.
Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial.
JAMA. 2013;310:1455-61.
- Classe JM, Bordes V, Campion L, Mignotte H et al.
Sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy for advanced breast cancer: results of Ganglion Sentinelle et Chimiotherapie Neoadjuvante, a French prospective multicentric study.
J Clin Oncol. 2009;27:726-32
- Fu JF, Chen HL, Yang J, Yi CH et al.
Feasibility and accuracy of sentinel lymph node biopsy in clinically node-positive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy: a meta-analysis.
PLoS One. 2014 ;9:e105316.
- Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, Fleige B et al.
Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study.
Lancet Oncol. 2013 ;14:609-18.
- Boileau JF, Poirier B, Basik M, Holloway CM et al.
- L'évaluation du caractère unifocal ou multiple d'une récidive peut bénéficier de l'IRM complétée d'une échographie post-IRM.
- En cas de récidive locale après traitement conservateur radiochirurgical, le traitement de référence est la mastectomie totale.
- La reconstruction immédiate est parfois possible en s'assurant qu'il n'y ait pas d'indication de nouvelle irradiation (locale ou régionale) (discussion en RCP).
- En cas de récidive infiltrante homolatérale avec un antécédent de ganglion sentinelle, un curage axillaire est recommandé.
- Une 2ème chirurgie conservatrice peut être discutée en RCP pour des indications bien sélectionnées (exemple : petite taille, à distance du lit tumoral initial, long intervalle depuis le premier traitement). Une ré-irradiation d'une partie du sein est parfois possible, notamment par curiethérapie intersticielle (Cf.GEC ESTRO).
- Un traitement locorégional (chirurgie avec ou sans radiothérapie) peut être réalisé en cas de maladie oligométastatique, avec réponse complète après chimiothérapie, après validation en RCP.
Référence :
- Soran A, Ozmen V, Ozbas S, Karanlik H et al.
Randomized Trial Comparing Resection of Primary Tumor with No Surgery in Stage IV Breast Cancer at Presentation: Protocol MF07-01.
Ann Surg Oncol.oct 2018;25:3141‑9
- La décision de mastectomie totale dans les CCIS est multifactorielle et fonction des éléments cités ci-dessous :
- éléments radiologiques : présence de micro calcifications diffuses, très étendues ou regroupées en plusieurs foyers dans le sein (témoignant d'une atteinte multicentrique qui peut être confirmée par des microbiopsies à plusieurs endroits).
- éléments histopathologiques : marges d'exérèse insuffisantes et/ou lésions étendues sur plus de 5-6 cm (à discuter en fonction du volume du sein).
- En cas de chirurgie conservatrice, les techniques d'oncoplastie peuvent être proposées.
- Ganglion sentinelle : la procédure du ganglion sentinelle est recommandée dans les CCIS :
- en cas d'indication de mastectomie
- en cas de présentation nodulaire
- en cas de suspicion de microinfiltration à la biopsie préopératoire
- en cas d'exérèse étendue nécessitant un geste d'oncoplastie complexe.
- Un haut grade nucléaire ne constitue pas à lui seul une indication de procédure du ganglion sentinelle.
- En cas d'échec d'identification du ganglion sentinelle dans les situations précedentes, le curage axillaire n'est pas recommandé.
- Pas de bilan d'extension dans les carcinomes in situ puisqu'il n'y a pas de risque métastatique.
- La radiothérapie du sein est systématique après chirurgie conservatrice.
- Un boost peut être proposé dans certains cas (marge ≤ 1 mm localement...) par extrapolation des résultats des études concernant les cancers infiltrants.
- Une irradiation hypofractionnée peut se discuter en RCP, selon un schéma validé.
- Il n'y a pas pour l'instant de sous-groupes défini pour lequel on peut se passer d'irradiation après chirurgie.
- Une désescalade de l'irradiation serait possible à l'avenir dans des cas à définir, dans le cadre d'essais cliniques.
- Après mastectomie totale, une irradiation peut se discuter si la marge d'exérèse est ≤ 2 mm, pour des lésions très étendues, pour les femmes jeunes, après discussion en RCP.
- L'hormonothérapie n'est pas un standard dans le traitement des carcinomes in situ. Les essais randomisés sont discordants ; cependant certaines études rétrospectives récentes montrent un effet positif du tamoxifène avec une réduction du risque de rechute locale de 30 à 40 %.
- Clough K.B. Giard S.
in monographie AFC cancer du sein
Classe & Descamps 2007, Arnette ed. p.74 et 76-77.
- Institut National du cancer
Recommandations de pratique clinique : Prise en charge du carcinome canalaire in situ.
Questions d'actualités-Rapport intégral.Septembre 2015.
- McCormick B, Winter K, Hudis C, Kuerer HM et al.
RTOG 9804: a prospective randomized trial for good-risk ductal carcinoma in situ comparing radiotherapy with observation.
J Clin Oncol. 2015;33:709-15.
- Solin LJ, Gray R, Hughes LL, Wood WC et al.
Surgical Excision Without Radiation for Ductal Carcinoma in Situ of the Breast: 12-Year Results From the ECOG-ACRIN E5194 Study.
J Clin Oncol. 2015;33:3938-44.
- Wong JS, Chen YH, Gadd MA, Gelman R et al.
Eight-year update of a prospective study of wide excision alone for small low- or intermediate-grade ductal carcinoma in situ (DCIS).
Breast Cancer Res Treat. 2014;143:343-50
- La reconstruction mammaire fait partie intégrante du traitement du cancer du sein. Elle doit être systématiquement évoquée lors de l’annonce de la maladie et proposée après (ou pendant) la prise en charge du cancer.
- La reconstruction peut intervenir dans le même temps que l’ablation partielle du sein (chirurgie oncoplastique) ou totale du sein (reconstruction mammaire immédiate (RMI)) ou à distance (reconstruction mammaire différée (RMD)).
- La symétrisation mammaire controlatérale fait partie intégrante de la reconstruction.
- Une maladie métastatique ne contre-indique pas la reconstruction.
- Après mastectomie unilatérale, le bénéfice de la reconstruction mammaire sur la qualité de vie a été rapporté (Jagsi, 2015). La reconstruction améliore la satisfaction sur l'aspect physique de la poitrine, sur le plan psychosocial et sexuel, diminue les douleurs et améliore les amplitudes articulaires (Eltahir, 2013).
- Le Lymphome Anaplasique à Grandes Cellules (LAGC) lié aux implants mammaires est une pathologie rare, de découverte récente (59 cas rapportés en France sur 400 000 patientes porteuses d’implants mammaires depuis 2011), qui nécessite une information particulière auprès des patientes. Il en existe 2 formes :
- une forme in situ, limitée à la capsule (90 % des cas)
- une forme infiltrante (avec masse adjacente à la capsule péri-prothétique).
- La physiopathologie et les facteurs déclenchants de ce type de lymphome sont encore mal élucidés mais l'étiologie serait multifactorielle :
- texturation de surface des implants
- présence de certaines bactéries (bacilles gram négatif (Ralstonia pickettii))
- terrain atopique
- produits de dégradation de fabrication du silicone
- mutation génétique JAK1/STAT3.
- En cas de signe fonctionnel ou physique (épanchement péri-prothétique abondant, augmentation de volume, douleur, inflammation, masse, ulcération, altération de l’état général) survenant notamment à distance de la phase postopératoire chez une femme porteuse d’implant mammaire, le diagnostic de LAGC-AIM doit être évoqué.
- Une échographie mammaire ± IRM mammaire devra être réalisé dans le cadre du bilan radiologique.
- Les bénéfices apportés aux patientes par les implants mammaires sont actuellement infiniment supérieurs au risque de LAGC, tant en chirurgie reconstructrice qu'en chirurgie esthétique (Directoire de Chirurgie Plastique Reconstructrice et Esthétique).
- L’ANSM :
- décide, par mesure de précaution, de retirer du marché les implants mammaires macrotexturés et les implants mammaires à surface recouverte de polyuréthane (05/04/2019).
- rappelle sa recommandation d'utiliser de préférence des implants mammaires lisses en chirurgie esthétique ou reconstructrice.
- ne recommande pas d’explantation préventive pour les femmes porteuses de ces implants.
- ANSM, communiqué du 04/04/2019
- Directoire de Chirurgie plastique, reconstructrice & esthétique, 22 novembre 2018
Recommandations du Directoire Professionnel des Plasticiens relatives aux implants mammaires et au risque de LAGC
- HAS, juillet 2015
Rapport d'évaluation : Techniques de reconstruction après ablation d'implant mammaire dans le contexte d'un LAGC-AIM
- Institut National du Cancer, 15 février 2019
Lymphomes anaplasiques à grandes cellules associés à un implant mammaire, Avis d'experts
- Les reconstructions avec prothèse :
- Elles font appel aux prothèses mammaires définitives ou aux prothèses d’expansion et peuvent être associées à des lambeaux.
- L'échéance du délai de 10 ans chez une porteuse de prothèse mammaire aux normes CE n’est pas synonyme d'indication chirurgicale de révision et/ou de remplacement d'implant. L’utilisation de prothèses mammaires à surface lisse est recommandée par l’ANSM.
- Chaque patiente porteuse d’un implant mammaire devra bénéficier d’un suivi clinique et échographique annuel et d'une IRM au moindre doute.
- L’adjonction d’une matrice dermique est parfois nécessaire en cas de reconstruction par prothèse. Ce procédé justifie un complément d’information quant aux indications et aux potentiels effets indésirables et complications.
- Les reconstructions sans prothèse à partir des tissus de la patiente (techniques autologues).
- Les reconstructions autologues font appel aux transferts de tissus vascularisés (lambeaux) sous forme pédiculé (grand dorsal, TRAM) ou libres (aux dépens de l’abdomen DIEP pour Deep Inferior Epigastric Perforator, de la fesse SlGAP et IGAP pour Superior et Inferior Gluteus Artery Perforator, de la cuisse (TMG Transverse Myocutaneous Gracilis ou TUG Transverse Upper Gracilis, PAP Posterior Artery Perforator)).
- Les reconstructions autologues peuvent également faire appel aux greffes d’adipocytes.
- Les différentes techniques se distinguent par :
- la technicité des interventions (microchirurgie pour les lambeaux libres)
- le nombre d’interventions (greffe(s) adipocytaire(s))
- les séquelles ou bénéfices au niveau du site donneur
- la qualité et la stabilité du résultat esthétique.
- Le choix de la technique dépend :
- des souhaits de la patiente
- des possibilités techniques qui s'offrent au chirurgien en fonction :
- des antécédents
- des comorbidités
- de la pratique sportive
- de la morphologie des patientes.
- Quelle que soit la technique de reconstruction, la reconstruction mammaire n'augmente pas le risque de récidive et ne retarde pas le diagnostic de récidive.
- La reconstruction mammaire étant une démarche volontaire, une information claire et loyale sur les principes de l’intervention, les risques, les complications et les résultats que l’on peut espérer doit être donnée. Le soin apporté à la cicatrice et une épargne cutanée lors de la mastectomie peuvent faciliter la reconstruction. Des massages de la cicatrice avant toute reconstruction peuvent faciliter la reconstruction.
- La reconstruction mammaire par graisse autologue peut être proposée pour corriger des séquelles esthétiques d'un traitement conservateur selon les recommandations de l’HAS de 2015 pour une reconstruction totale ou en complément d'une reconstruction par lambeau ou prothèse.
- en cas de reconstruction bilatérale par injection de graisse, il est recommandé d'utiliser des canules différentes pour chaque sein.
- la faisabilité de cette technique dépend de l’accès à une quantité de graisse suffisante par rapport à l’indication.
- chez les patients à faible IMC (index de masse corporelle), cette technique est parfois impossible à réaliser.
- l'injection de graisse n'est pas à l'heure actuelle recommandée dans le cadre de la symétrisation du sein controlatéral.
- le nombre de séance d'injection nécessaire est surtout fonction du volume à reconstruire et du terrain.
- La reconstruction mammaire est réalisée en même temps que la mammectomie.
- La mastectomie totale suivie de RMI peut être une alternative à un traitement conservateur dans le but d'éviter une irradiation locorégionale (en l'absence d'atteinte ganglionnaire). Elle doit être discutée en RCP pré-thérapeutique.
- Les indications idéales et non exclusives sont :
- mastectomie prophylactique
- carcinome in situ étendu ± microinfiltrant
- récidive suite à un premier traitement conservateur
- traitement conservateur d'un carcinome canalaire infiltrant dont les berges contiennent du carcinome in situ, la RMI intervenant alors à la fin de la séquence de chimioradiothérapie (mastectomie dite "de clôture").
Pour ces indications idéales, la RMI doit systématiquement faire partie de l'information donnée aux patientes lors de la consultation d'annonce.
- La mammectomie est totale avec ou sans préservation de l'étui cutané mais avec ablation de la plaque aérolo-mamelonnaire (PAM) en cas de carcinome mammaire. Cependant, en cas de mastectomie prophylactique, la conservation de la PAM peut se discuter.
- En cas de carcinome mammaire, la préservation de la PAM peut se discuter dans les cas suivant (Cf. liste des essais cliniques : MAPAM en cours) :
- T<3 cm
- + de 2 cm de la PAM
- N-
- biopsies négatives
- pas d’atteinte cutanée
- IRM (pour confirmer la non atteinte de la PAM)
- Contre-indications :
- tumeurs distantes de <2 cm PAM
- microcalcifications sous aérolaires
- rétraction mamelonnaire
- berge positive.
- Le taux de satisfaction des patientes (plan psychosocial et sexuel) (Metcalife, 2015 ; Wei, 2016) est amélioré par la préservation de la PAM mais celle-ci augmente le risque de problème de cicatrisation.
- Une radiothérapie postopératoire prévisible n'est pas une contre-indication absolue à la RMI (mais peut en altérer le résultat, quelle que soit la technique de reconstruction).
- La RMI peut faire appel aux techniques de reconstruction avec prothèses (prothèse définitive ou d'expansion) ou aux techniques autologues.
- En cas de mise en place d'une prothèse d'expansion, un dégonflement de la prothèse avant l'irradiation selon une séquence précise (dégonflement de la prothèse d'expansion 3 semaines avant la radiothérapie et regonflage 3 semaines après la fin de la radiothérapie) peut être proposée (Kronowitz, 2011) . En cas d'irradiation de prothèse définitive ou d'expansion, la patiente doit être informée de l'altération de la qualité de la reconstruction et de l'augmentation de risque de complication (coques en particulier).
- La patiente doit être bien informée en préopératoire des bénéfices attendus de la RMI (réduction du nombre d'intervention, présence d'un sein au réveil) mais également de la possibilité d'une asymétrie et de la possibilité de retouches. Des attentes irréalistes de la part des patientes peuvent contre-indiquer la RMI.
- La RMI présente un risque de complication supérieur à celui de la reconstruction mammaire différée (RMD). Néanmoins, les bénéfices de la RMI par rapport à la RMD sont tels que l'augmentation du risque de complication ne justifie pas de proposer systématiquement une RMD.
- La reconstruction est alors réalisée au plus tôt 3 mois après la fin d'une radiothérapie.
- Le chirurgien qui va pratiquer la reconstruction doit avoir connaissance de l'histoire de la maladie et informer les praticiens impliqués dans la surveillance.
- Chaque femme doit pouvoir rencontrer un chirurgien pratiquant la reconstruction mammaire, afin d'être informée des différentes possibilités ou non de reconstruction. Les avantages et inconvénients des différentes techniques de reconstruction doivent pouvoir être présentés à la patiente.
- Il n'est pas retenu de limite d'âge quant à la réalisation d'une reconstruction mammaire, si l'état général de la patiente le permet.
- Une maladie métastatique n'est pas une contre-indication absolue à la réalisation d'une RMD, le praticien devra s'assurer que la maladie est stable.
- L'échéance du délai de 10 ans chez une porteuse de prothèse mammaire aux normes CE n'est pas synonyme d'indication chirurgicale de révision et/ou de remplacement d'implant.
- Kronowitz SJ, Lam C, Terefe W, Hunt KK et al.
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- Wei CH, Scott AM, Price AN, Miller HC et al.
Psychosocial and Sexual Well-Being Following Nipple-Sparing Mastectomy and Reconstruction.
Breast J. 2016 ;22:10-7.
- Rapports établis par la Haute Autorité de Santé (HAS) :
- Évaluation de la sécurité et des conditions de réalisation de l’autogreffe de tissu adipeux dans la chirurgie reconstructrice, réparatrice et esthétique du sein - Janvier 2015.
- Evaluation des implants mammaires, prothèses d’expansion tissulaire et prothèses externes de sein- Mai 2009.
- Interventions sur le sein controlatéral pour symétrisation au décours d’une chirurgie carcinologique mammaire - Rapport d'évaluation- Juin 2012.
- Reconstruction du sein par lambeau cutanéograisseux libre de l’abdomen, avec anastomose vasculaire. Technique DIEP- Juillet 2011.
- Techniques alternatives à la pose d’implants mammaires - Etat des lieux - Mai 2015.
- Événements de santé indésirables observés après pose d’implants mammaires à visée esthétique- Janvier 2016.
- Techniques de reconstruction après ablation d’implant mammaire dans le contexte d’un LAGC-AIM- Juillet 2015.
- Rapports établis par l'Institut National du Cancer (INCa)
- Reconstruction mammaire : informations pour les patients et les proches
- Avis d’experts sur les lymphomes anaplasiques à grandes cellules associés à un implant mammaire-Mars 2015.
- Prothèses mammaires et risque de cancer- Mai 2016.
- Prothèses mammaires externes : informations pour les patients et les proches
- Informations par la Société Française de Chirurgie Plastique Esthétique et Reconstructrice : à télécharger
- Reconstruction du sein par prothèse
- Reconstruction du sein par grand dorsal
- Reconstruction du sein par DIEP
- Reconstruction de la plaque aréolo-mamelonnaire
- Transfert graisseux pour reconstruction mammaire après mastectomie totale
- Transfert graisseux pour la correction des séquelles du traitement conservateur du cancer du sein
- Mastectomies prophylactiques pour haut risque mammaire.
- Tabac et chirurgie plastique
- Surveillance des implants mammaires – ANSM 2019
- Mutation délétère de BRCA (BRCA+) : demande de chirurgie prophylactique bilatérale
- Une chirurgie prophylactique peut être proposée. Son bénéfice est maximal si elle est réalisée avant 40 ans. Son indication doit être validée dans le cadre d’une RCP. Dans la formulation de sa demande et dans sa décision finale, la femme doit être accompagnée par une équipe pluridisciplinaire incluant :
- oncogénéticien
- psychologue
- chirurgien.
- La patiente doit bénéficier d'un temps de réflexion.
- Une mastectomie prophylactique n’exclut pas une surveillance clinique et/ou par imagerie (à discuter en fonction du type de chirurgie et de reconstruction).
- Une chirurgie prophylactique peut être proposée. Son bénéfice est maximal si elle est réalisée avant 40 ans. Son indication doit être validée dans le cadre d’une RCP. Dans la formulation de sa demande et dans sa décision finale, la femme doit être accompagnée par une équipe pluridisciplinaire incluant :
- BRCA non informatif (BRCA-) : demande de chirurgie prophylactique bilatérale
- Dans une famille non informative, la surveillance proposée dépend du risque de cancer qui est évalué par le logiciel de calcul de risque (Boadicea). Le calcul sera effectué dans le cadre des consultations de génétique oncologique.
- Pour une femme apparentée à une femme atteinte dont le risque cumulé entre 20 et 80 ans est ≥ 20 %, ou porteuse d’un variant de signification inconnue, la surveillance par imagerie proposée sera identique à celle des porteuses de mutation. Une chirurgie prophylactique mammaire peut être discutée si le risque est >30 %.
- Si son risque est intermédiaire (supérieur à 15 % et inférieur à 20 %), la prise en charge pourra être discutée avec les équipes référentes.
- Mutation délétère de BRCA (BRCA+) : demande de mastectomie prophylactique controlatérale
- La RCP peut statuer sur cette demande en tenant compte :
- de la demande de la patiente
- de l’état psychologique de la patiente (la RCP pouvant s’appuyer sur une consultation spécifique en psycho-oncologie)
- du risque de contrôlatéralité de 20 à 42 % à 10 ans (Metcalfe, 2011 ; Bordeleau, 2010 ; Metcalfe, 2014) chez ces patientes par rapport à la population générale
- des difficultés rencontrées au cours de la surveillance par IRM chez ces patientes (l’IRM est moins performante pour les patientes BRCA1 (Rijnsburger, 2010) avec 56 % des tumeurs >1 cm, 20 % N+ et 76 RH+ dans une série de 802 femmes mutées BRCA1 (Moller, 2013))
- du bénéfice que semble apporter ce geste sur la survie globale à 10 ans (Heemskerk-Gerritsen, 2015)
- Le temps thérapeutique doit être privilégié au temps prophylactique si possible, ce dernier ne devant pas retarder la prise en charge de la maladie.
- La RCP peut statuer sur cette demande en tenant compte :
- BRCA non informatif : demande de mastectomie prophylactique controlatérale
- Dans ce cas, le taux de récidive controlatérale est évalué à 6 % en 10 ans (Metcalfe, 2004). Ce taux, doit être rapporté au risque de complications d’une mastectomie avec reconstruction immédiate (Oger, 2014). De plus, la mastectomie controlatérale ne semble pas impacter positivement la survie de ces patientes à 10 ans (Wong, 2016).
- La RCP peut évaluer la pertinence de la demande, en particulier :
- le caractère anxiogène d’une surveillance annuelle
- son retentissement sur la qualité de vie
- la nécessité d’une chirurgie de symétrisation dans le cadre d’une reconstruction mammaire
doivent être pris en considération.
- Bordeleau L, Panchal S, Goodwin P.
Prognosis of BRCA-associated breast cancer: a summary of evidence.
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- Ce référentiel se rapporte aux indications de la radiothérapie (RT) après traitement chirurgical conservateur ou non, et en cas d'absence de traitement chirurgical.
- L’irradiation du sein est systématique en postopératoire :
- 50 Gy/25 fractions ou radiothérapie hypofractionnée : schémas canadien ou anglais :
- 42,4 Gy/16 fr en 22 jours (Whelan, 2010)
- 41,6 Gy/13 fr en 5 semaines (START A, Bentzen, 2008)
- 40 Gy/15 fr en 3 semaines (START B, Bentzen, 2008).
- + surimpression dans le lit tumoral : 16 Gy (équivalent) par photons ou électrons, en séquentiel ou concomitant
(Renoult, 2014 ; Bartelink, 2015). - Option : pas de surimpression, à discuter si patiente >60-70 ans, marges saines, T1, RH+, grade 1 ou 2.
- 50 Gy/25 fractions ou radiothérapie hypofractionnée : schémas canadien ou anglais :
- La mise en place de clips dans le lit tumoral avant remodelage du sein est recommandée.
- Le chirurgien doit préciser dans le compte-rendu opératoire la position et le nombre de clips.
- La cicatrice cutanée opératoire peut ne pas être incluse en totalité dans la surimpression, sauf dans certaines circonstances, comme la présence d'un envahissement cutané ou de lymphangite.
- Irradiation partielle du sein : Cf. Cas particuliers.
- Indications :
- en cas d'envahissement ganglionnaire macro N+, l'irradiation de la paroi thoracique est systématique
- pour les pN- elle est proposée :
- si T >5 cm (pT3)
- si envahissement musculaire ou cutané (pT4)
- si la taille de la tumeur interne est 2 cm <T ≤ 5 cm (pT2) et ayant au moins 1 facteur de risque supplémentaire
(âge <40 ans ou grade 3 ou présence d'emboles lymphatiques et/ou vasculaires ou tumeur triple négative) - pas d'indication pour les tumeurs de moins de 2 cm
- discussion en RCP en cas de multicentricité diffuse ou en cas de surexpression d'HER2
- pour les microN+ : l'irradiation de paroi sera associée à l'irradiation des aires ganglionnaires quand celle-ci est décidée (Cf. Aires ganglionnaires)
- Dose :
- 50 Gy équivalent
- 1,8 à 2 Gy par séance, 5 séances par semaine
- photons et/ou électrons
- un schéma hypofractionné est possible pour irradier la paroi seule.
- Pas de radiothérapie ganglionnaire.
- Pas de modification des tangentiels.
- 45 à 50 Gy équivalent.
- Une dosimétrie optimisée est indispensable afin de minimiser la dose à l'aire cardiaque et éviter ainsi la toxicité cardiaque à long terme (observée dans plusieurs études anciennes avec des techniques plus forcément utilisées aujourd'hui).
- Les indications d'irradiation de la CMI restent débattues depuis de nombreuses années. Trois essais randomisés (français, de l'EORTC et canadien) et 1 étude prospective danoise ont tenté de répondre à cette question. Les critères d'inclusion étaient différents dans les 4 études. (Hennequin, 2013 ; Whelan, 2015 ; Poortmans, 2015 ; Thorsen, 2016).
Pour plus d'informations sur ces études, cliquer ici.
- Selon les recommandations proposées par le RECORAD, une stratification en groupes prédictifs peut être utilisée pour faire le choix de l'irradiation de la chaine mammaire interne (inspiré de Hennequin, 2016).
Groupe | Définition | Population |
1 | Sous-groupe bénéficiant avec une forte probabilité de l'irradiation de la chaîne mammaire interne |
|
2 | Sous-groupe dont le bénéfice de l'irradiation de la chaîne mammaire interne est probable | Tumeur interne avec atteinte axillaire modérée (1-3 ganglions atteints) |
3 | Sous-groupe dont le bénéfice de l'irradiation de la chaîne mammaire interne est possible |
|
4 | Sous-groupe ne bénéficiant pas de l'irradiation de la chaîne mammaire interne | Tumeur externe et pas de ganglion histologiquement atteint. Peut être discuté si multiples facteurs de risques :
|
- L’augmentation du risque d’événement cardio-vasculaire grave après l’irradiation du cœur pour un cancer mammaire est plus important chez les patientes ayant des antécédents cardio-vasculaires (Darby, 2013).
- Afin d’estimer le risque de base d’événement cardio-vasculaire, il est proposé d’utiliser le « Reynolds Risk Score » (Ridker, 2007).
- La toxicité possible de l’irradiation est nettement augmentée chez les patientes fumeuses (Darby, 2015 ; Taylor, 2017).
- 45 à 50 Gy.
- Mixage photons et électrons ou photons seuls.
- Champ plus ou moins large selon qu'on inclut ou pas le 3ème étage de Berg (région sous-claviculaire/apex de l'aisselle) en fonction de l'atteinte ganglionnaire axillaire (et/ou du nombre de ganglions prélevés).
- Le faisceau peut être incliné de 10° pour éviter la moelle épinière et l'œsophage.
- Indications :
- pN1 (pN+ macrométastase)
- pNmic
- si T interne
- si T externe et présence d'au moins 1 facteur de risque :
- âge <40 ans
- grade 3
- présence d'emboles lymphatiques et/ou vasculaires
- tumeur triple négative
- en tenant compte du ratio GS+/GS prélevés.
- pN- et tumeur interne : uniquement si pT >2 cm et au moins un des critères suivants sont présents :
- âge <40 ans
- grade 3
- présence d'emboles lymphatiques et/ou vasculaires
- tumeur triple négative
- multicentricité : à discuter au cas par cas.
- pN- et tumeur externe :
- indiqué pour les T3 et les T4
- à discuter pour les T1/T2 si multiples facteurs de risques :
- âge <40 ans
- grade 3
- présence d'emboles lymphatiques ou vasculaires
- tumeur triple négative
- multicentricité.
- 50 Gy équivalent, photons.
- Indications à discuter en RCP en cas d'absence de curage, de curage insuffisant ou d'envahissement massif de l'aisselle.
- En cas de ganglion sentinelle positif, possibilité de ne pas faire de curage complémentaire au profit d'une irradiation (essai AMAROS : Donker, 2013).
- pN1 et pas de curage : selon l'essai AMAROS (Donker, 2014 + actualisation), la radiothérapie axillaire peut se substituer au curage chez certaines patientes (critères : pT1, pT2, pN1). Il y a moins de risque de lymphœdème après irradiation axillaire que curage.
- pNmic et pas de curage : l'irradiation axillaire peut se discuter pour les tumeurs agressives sur le plan biologique (triple négative, HER2 surexprimé, de grade 3, en présence d'emboles lymphatiques et/ou vasculaires).
- La toxicité tardive de la radiothérapie axillaire est marquée par le lymphœdème du membre supérieur, mais également par la diminution des amplitudes articulaires et des arthralgies.
- Nécessité d'utiliser une technique adaptée à une couverture optimale des volumes et de cacher la tête humérale.
- Effectuer systématiquement une échographie axillaire et une cytologie ganglionnaire pour tout ganglion suspect à l'échographie.
- Si conservation mammaire : irradiation du sein avec complément systématique sur le lit opératoire.
- Irradiation ganglionnaire CMI sus-claviculaire ± axillaire :
- si atteinte ganglionnaire prouvée au diagnostic (cytologie ganglionnaire positive ou GS positif préchimiothérapie) quelle que soit la réponse à la chimiothérapie
- si ypN+
- associée à une irradiation de la paroi si chirurgie non conservatrice.
- Si cN0 au diagnostic et ypN0 :
- T3T4 ou T interne >2 cm : radiothérapie sein/paroi + sus-claviculaire + CMI sus-claviculaire
- si T1 (interne ou externe) ou T2 externe :
- ypT0 : pas de RTE ganglionnaire ni de paroi après mastectomie totale
- résidu T : à discuter en RCP.
- Pour les sujets de plus de 75 ans, il est recommandé d'utiliser un outil permettant de dépister la fragilité gériatrique. L'échelle G8 est la plus diffusée en France : si le score est inférieur à 14, il est recommandé de faire réaliser une évaluation oncogériatrique.
- Pas d'argument pour considérer la radiothérapie moins efficace ou plus toxique chez les personnes âgées.
- Chez des patientes étiquetées démentes ou à troubles cognitifs, la réalisation d'une évaluation oncogériatrique est utile pour tenter d'évaluer la compliance au traitement par radiothérapie (position, contention). Chez ces patientes, la répétition fréquente des consignes peut permettre la réalisation du traitement de manière complète. Dans tous les cas, ne pas décider d'abstention de radiothérapie sur dossier ; on peut proposer un scanner de centrage pour évaluer la capacité de la patiente à réaliser les séances dans de bonnes conditions.
- Plusieurs schémas hypofractionnés sont possibles :
- 45 Gy/15 fr, 3 fois par semaine, sur la paroi et les aires ganglionnaires, voire le sein si les contraintes dosimétriques sont respectées.
- sur le sein seul : 3 schémas hypofractionnés sont possibles :
- 42,4 Gy/16 fr en 22 jours (Whelan, 2010)
- 41,6 Gy/13 fr en 5 semaines (START A, Bentzen, 2008)
- 40 Gy/15 fr en 3 semaines (START B, Bentzen, 2008).
- l'ajout d'un boost séquentiel est possible selon le schéma de l'étude concernée.
- pour les patientes très âgées et/ou avec comorbidités majeures, sur le sein seul :
- 1 séance de 6,5 Gy par semaine (risque de fibrose majorée en cas de volume mammaire important)
- 5 séances au total en postopératoire
- 6 séances sur tumeur en place.
- Irradiation partielle du sein (IPS)
(Strnad, 2016 ; Strnad, 2015 ; Polgar, 2009 ; Eliot, ; HAS, 2016)- En peropératoire : les données des essais ne sont pas encore matures pour le recommander en dehors d'un essai clinique.
- IPS par curiethérapie : l'essai randomisé du GEC ESTRO montre pour une population très sélectionnée, une non infériorité de l'irradiation partielle en curiethérapie interstitielle par rapport à l'irradiation de l'ensemble du sein (récidives locales <1,5 % à 5 ans dans les 2 bras) ; cette technique pourrait être proposée aux patientes qui le souhaitent par les équipes entraînées.
- Les autres techniques d'irradiation partielle du sein (curiethérapie par ballonnet, radiothérapie externe) font encore l'objet d'études cliniques.
- En cas de mastite carcinomateuse ou de tumeur inflammatoire : une radiothérapie préopératoire doit systématiquement être discutée en RCP.
- En cas de tumeurs localement avancées : une radiothérapie préopératoire doit être discutée en RCP.
- Adénopathies axillaires sans primitif mammaire identifié : après curage ± traitement médical adjuvant : irradiation du sein (50 Gy/25 fr) et aires ganglionnaires selon les mêmes principes que tumeurs mammaires identifiées N+.
- Radiothérapie sur prothèse ou sein reconstruit :
- Risque de difficultés techniques (irradiation sous optimale des volumes cibles, irradiation cœur poumon élevée).
- En cas de reconstruction par prothèse, l’irradiation est associée à l’apparition d’une contraction capsulaire majeure (coque fibreuse) dans environ un cas sur cinq. Un fractionnement à 1,8 Gy/fr peut être proposé pour limiter ce risque.
- L’utilisation de l’IMRT semble réduire les fortes doses de radiothérapie au cœur et au poumon ipsilatéral, elle permet souvent d'avoir une meilleure homogénéité de dose mais ni les résultats esthétiques ni l’effet à long terme des faibles doses sur les organes à risques ne sont connus.
- La décision de radiothérapie doit suivre les mêmes recommandations qu’il y ait eu RMI ou pas.
- Deux situations cliniques peuvent exister :
- prothèse sous cutanée (irradiation de l’ensemble de la loge prothétique)
- prothèse sous pectorale (irradiation prépectorale).
(Keider, 2019)
- Recommandations professionnelles de l'INCa : cancer du sein infiltrant non métastatique : questions d'actualité, juillet 2012.
- n°4 : quelles sont les indications de la surimpression du lit tumoral (boost) ? p23-27
- n°5 : quelles sont les indications d'un schéma d’irradiation mammaire hypofractionné ? p28-34
- n°6 : quelles sont les indications de l’irradiation partielle mammaire ? p35-39
- n°7 : quelles sont les indications de l'irradiation de la chaîne mammaire interne ? p40-46
- n°8 : quelles sont les indications de l'irradiation post opératoire en cas de chimiothérapie néo-adjuvante ?
- Belkacémi Y, Fourquet A, Cutuli B, Bourgier C et al.
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- Pour les détails concernant les aires ganglionnaires : Cf. chapitre spécifique.
- En cas de chimiothérapie néo-adjuvante : Cf. chapitre spécifique.
** La multifocalité macroscopique peut être également un argument en faveur de la RTH ganglionnaire
* Boost. En option, pas de boost si : patiente >60-70 ans, T1, RH+, grade 1 ou 2
Envahissement ganglionnaire ?
Radiothérapie :
sein 50 Gy
+ complément*
+ aires ganglionnaires
Option :
Radiothérapie :
sein 50 Gy
+ surimpression*
A considérer
comme pN0
Cas particulier
des pN0i+
Chirurgie :
traitement
conservateur
Radiothérapie des aires ganglionnaires
si pT >2 cm et au moins 1 critère** :
- âge <40 ans
- grade 3
- présence d'emboles
- tumeur triple négative
Pas d'envahissement
ganglionnaire
Radiothérapie :
sein 50 Gy
+ complément*
± radiothérapie
ganglionnaire
(à discuter pour T3 et T4)
Tumeur
interne
Tumeur
externe
Radiothérapie :
sein 50 Gy
+ complément*
Option :
Tumeurs supérieure à 5 cm
ou atteinte cutanée
ou lymphangite
ou atteinte musculaire ?
Envahissement ganglionnaire ?
Chirurgie :
traitement non
conservateur
Radiothérapie
Paroi 50 Gy
+ aires ganglionnaires
* la multifocalité macroscopique
peut être également un argument en faveur
de la radiothérapie des aires ganglionnaires
Radiothérapie
Paroi 50 Gy
+ aires ganglionnaires
Pas d'irradiation
Radiothérapie :
Paroi
+ aires ganglionnaires.
Si pT (tumeur interne) >2 cm
et au moins 1 critère* :
- âge <40 ans
- grade 3
- présence d'emboles
- tumeur triple négative
- Le traitement médical adjuvant comporte plusieurs modalités :
- la chimiothérapie
- les anticorps monoclonaux (trastuzumab)
- l'hormonothérapie
- les biphosphonates.
- L'indication dépend de la surexpression ou non de HER2 et de la présence des récepteurs hormonaux.
- Elle doit être modulée en fonction des bénéfices et des risques. D'autres facteurs interviennent :
- l'âge
- la taille tumorale
- le grade
- le statut ganglionnaire
- le Ki67.
- La participation à un essai thérapeutique est recommandée.
- Les tests de signature génomiques peuvent être retenus comme un outil de décision selon les 4 indications retenues par la HAS (janvier 2019) :
-
- adénocarcinome infiltrant entre un et cinq centimètres de diamètre, prioritairement canalaire, de statut phénotypique hormonodépendant et HER2-
- envahissement ganglionnaire microscopique ou absent
- tumeur de prolifération intermédiaire (grade 2 histopronostique)
- vérification effective de l’absence d’indication préalable de CTA basée sur d’autres critères complémentaires tels que l’âge de la patiente ou la présence d’emboles lymphovasculaires.
-
Prise en charge de façon temporaire et dérogatoire dans le cadre du Référentiel des actes innovants hors nomenclature (RIHN).
- Les carcinomes canalaires et lobulaires infiltrants sont traités de la même façon.
Références :
- Baena Cañada JM, Ramírez Daffós P, Díaz Díaz V, Estalella Mendoza S et al.
Experience with a simplified format of decision making tool adjuvant! Online in breast cancer patients
Rev Calid Asist. 2010 ;25:228-31.
- Haute Autorité de Santé
Utilité clinique des signatures génomiques dans le cancer du sein de stade précoce
Rapport d'évaluation technologique, janvier 2019.
- Mook S, Schmidt MK, Rutgers EJ, van de Velde AO et al.
Calibration and discriminatory accuracy of prognosis calculation for breast cancer with the online Adjuvant! program: a hospital-based retrospective cohort study.
Lancet Oncol. 2009 ;10:1070-6.
- L'instauration de la chimiothérapie adjuvante doit se faire le plus rapidement possible, notamment en cas de triple négatif ou HER2+ surexprimé (Raphael, 2016).
- Nous définissons 3 catégories :
- les tumeurs surexprimant HER2
- les tumeurs triples négatives
- les tumeurs avec présence de récepteurs hormonaux et sans surexpression de HER2.
- Les indications de chimiothérapie adjuvante sont discutées en RCP en tenant compte des caractéristiques tumorales, ganglionnaires, immunohistochimiques et génomiques.
- Les guidelines de l'ESMO définissent différents sous-types :
Sous-type | Caractéristiques clinico-pathologiques | Remarques | |
Luminal A |
|
Les scores Ki67 doivent être interprétés à la lumière des valeurs locales des laboratoires | |
Luminal B |
|
|
|
HER2 Non luminal |
|
||
Basal-like | = triple négatif (canalaire) :
|
Il existe un chevauchement d'environ 80 % entre les sous-types «triple négatif» et intrinsèque «de type basal», mais «triple négatif» inclut également certains types histologiques spéciaux tels que les carcinomes médullaires et adénoïdes kystiques (typiques) à faible risque de récidive à distance. |
RP : récepteurs à la progestérone
RE : récepteurs aux estrogènes
- On peut s'aider du score Ki67 (dans le cas de tumeur RH+ HER2-) dont la reproductibilité de l'analyse est avérée :
- score faible (≤ 10) : pas d’indication de chimiothérapie
- score élevé (>30) : indication de chimiothérapie
- 10 < score Ki67 ≤ 30 : discussion de l'indication de chimiothérapie.
C'est notamment dans cette situation que d'autres tests biologiques se révèlent utiles pour poser l'indication ou non de chimiothérapie : uPA-PAI-1, tests biologiques moléculaires.
- La pose de site implantable ou de voie veineuse centrale (VVC) est recommandée.
- En cas d'indication de chimiothérapie et d'hormonothérapie, ces traitements sont séquentiels (chimiothérapie puis hormonothérapie).
- Traitement par polychimiothérapie comportant une anthracycline et/ou un taxane (docétaxel ou paclitaxel) selon un schéma séquentiel ou concomitant.
- En cas de chimiothérapie contenant du 5FU, un dosage de l'uracilémie (résultats en 10 jours) est obligatoire (recommandations INCa-HAS (décembre 2018)).
- Schémas recommandés :
- tumeur sans surexpression de HER2 :
- 3 (F)EC 100 - 3 docétaxel (Roche, 2006)
- 4 AC - 4 docétaxel (Bear, 2006)
- 4 AC - 12 paclitaxel hebdomadaire (Mamounas, 2005)
- Options :
- 4 docétaxel cyclophosphamide (TC) (Jones, 2006)
- 6 docétaxel cyclophosphamide (TC) (Nitz, 2019)
- 6 (F)EC 100 (FESG, 2001)
- 4 (F)EC 100 (Del Mastro, 2015)
- 6 CMF (Bonadonna, 1977) (Perrone, 2015)
- les chimiothérapies "dose-dense" pourraient apporter un avantage pour certaines patientes N+, RH- (Citron, 2003) (Petrelli, 2015) (Möbus, 2018).
- tumeur avec surexpression HER2 :
- 3 (F)EC 100 - 3 docétaxel + trastuzumab (Romond, 2005)
- 4 AC - 12 paclitaxel + trastuzumab (Joensuu, 2006)
- 6 carboplatine-docétaxel + trastuzumab (Slamon, 2011)
- Options :
- 4 docétaxel cyclophosphamide + trastuzumab (Jones, 2006 et 2013)
- 6 docétaxel cyclophosphamide + trastuzumab (Harbeck, 2017)
- 12 paclitaxel hebdomadaire + trastuzumab (Tolaney, 2015).
- tumeur sans surexpression de HER2 :
- Si chimiothérapie néo-adjuvante et absence de réponse pathologique complète, une prescription de capécitabine en adjuvant (CREATE X) est recommandée pour les RH- (Masuda, 2017).
- Si chimiothérapie néo-adjuvante à base de taxanes et de trastuzumab, le trastuzumab-emtansine en monothérapie est indiqué dans le traitement adjuvant de patients adultes atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif qui présentent une maladie résiduelle invasive (absence de réponse complète histologique) au niveau du sein et/ou des ganglions lymphatiques (Protocole d'utilisation thérapeutique, août 2019). Le trastuzumab-emtansine versus le trastuzumab réduit de 50 % le risque de récidive (essai KATHERINE, von Minckwitz, 2019).
- Un traitement par pertuzumab en adjuvant permet une augmentation significative de la survie sans évènement invasif à 3 ans, surtout chez les patientes avec envahissement ganglionnaire (pas d'information sur la survie globale). Ce traitement bénéficie d'une AMM européenne mais n'est pas remboursé dans cette indication (essai APHINITY, von Minckwitz, 2017).
- Les protocoles de chimiothérapie doivent être adaptés à la situation clinique et peuvent être modulés selon les besoins (tolérance, souhaits du patient...).
- Le type de protocole est à adapter à l'âge physiologique : une évaluation oncogériatrique est recommandée pour les patientes âgées de plus de 70 ans.
- Avant la mise en place des anthracyclines et du trastuzumab, une évaluation cardiaque est obligatoire sans retarder la mise en place du traitement. La surveillance est ensuite adaptée au cas par cas.
- Bear HD, Anderson S, Smith RE, Geyer CE Jr et al.
Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer:National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. Extrapolation du schéma d'étude NSABP-B27 (Aberdeen).
J Clin Oncol. 2006, 24:2019-27..
- Bedard PL, Di Leo A, Piccat-Gebhart MJ
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- Bria E, Nistico C, Cuppone F et al.
Benefit of taxanes as adjuvant chemotherapy for early breast cancer : pooled analysis of 15,500 patients.
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- Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, Hudis C et al.
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Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer.
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- Carcinome mammaire avec une surexpression de HER2 (définie par : soit immunohistochimie +++ ou ++ et FISH ou CISH amplifié).
- Fonction ventriculaire gauche normale (FEV supérieure ou égale à la normale).
En cas de surexpression HER2 :
- Le traitement de référence des tumeurs surexprimant HER2 est le trastuzumab.
- La durée du traitement par trastuzumab est de 1 an.
- Il n’y a pas d’indication à un traitement par trastuzumab sans chimiothérapie associée.
- La chimiothérapie doit contenir un taxane.
- Schémas d'administration : en milieu hospitalier, avec soit une dose de charge à 8 mg/kg, puis une dose à 6 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 52 semaines au total.
- La formulation sous-cutanée du trastuzumab est à utiliser sans aucun ajustement de dose par rapport au poids (600 mg toutes les 3 semaines) ni dose de charge.
- Hamizi S, Freyer G, Bakrin N, Henin E et al.
Subcutaneous trastuzumab: development of a new formulation for treatment of HER2-positive early breast cancer.
Onco Targets Ther. 2013;6:89-94.
- Mesure de la Fraction d'Ejection Ventriculaire Gauche (FEVG) par méthode isotopique ou par échographie bidimensionnelle (formule de Simpson) : la valeur normale se situe au-dessus de 50 %.
- La méthode échographique est privilégiée lorsqu'il existe sur l'examen initial des anomalies ECG et/ou des facteurs de risque tels que des antécédents cardiaques, une HTA, une valvulopathie.
- Option : en complément de la mesure de la FEVG, mesure du strain (échocardiographie) qui peut apporter des données complémentaires dans le suivi des traitements.
- Pour une patiente donnée, la même méthode de surveillance doit être utilisée tout au long du traitement.
- Périodicité de la surveillance cardiaque : avant l'initiation du traitement par trastuzumab puis tous les 3 mois durant le traitement (soit à 0-3-6-9-12 mois).
- Une évaluation cardiologique est indiquée en début de traitement s'il existe des troubles cardiaques détectés lors du premier examen.
- Possibilité de prévention cardiaque : par carvedilol ou lisinopril pendant l'administration de trastuzumab mais bénéfice seulement en cas de pré-traitement par anthracyclines (Munster, 2018).
- Un contrôle après la fin du traitement est indiqué à 6 mois en raison de la durée d'action du trastuzumab. La patiente et le médecin traitant doivent être parfaitement informés de l'attention à apporter en cas d'apparition d'une symptomatologie de type insuffisance cardiaque sur des antécédents de traitement par trastuzumab avec avis cardiologique.
Références :
- Curigliano G, Cardinale D, Suter T, Plataniotis G et al.
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Ann Oncol. 2012 ;23 Suppl 7:vii155-66.
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Cancer Res 2019;79(4 Suppl):Abstract nr GS5-01.
- Conduite à tenir avec le traitement par trastuzumab chez les patients asymptomatiques, à partir de la surveillance de la FEVG :
- Poursuite ou arrêt de traitement par trastuzumab (ESMO Clinical Practice Guidelines) :
Evaluation de la fraction d'éjection
du ventricule gauche (FEVG)
FEVG ≥ 50 % ?
FEVG <50 %
Poursuivre
le traitement
FEVG 40-50 %
Diminution de la FEVG <10 %
par rapport à la valeur initiale
Poursuivre
le traitement
Arrêter
le traitement
Reprendre
le traitement
Suspendre le traitement
Recommencer la
mesure de la FEVG
3 semaines après
FEVG <40 %
Suspendre le traitement
Recommencer la
mesure de la FEVG
3 semaines après
FEVG ≥ 40 % ?
Diminution de la FEVG
de plus de 10 %
par rapport de
la valeur initiale
- Surveillance et traitement de la cardiotoxicité induite par les antracyclines :
Evaluation cardiologique de base
+
échographie
Chimiothérapie
à base d'anthracyclines
Evaluation des Tnl à chaque cycle
pendant la chimiothérapie ?
Echographie à la fin de la chimiothérapie
puis tous les 3 mois pendant un an
Tnl -
Tnl +
Enalapril
pendant 1 an
Echographie tous les 3 mois
pendant un an
Puis tous les 6 mois
pendant 5 ans
Echographie
à 12 mois
puis tous les ans
Echographie
tous les ans
IEC + bêta-bloquants
Surveillance
clinique
Tnl : troponine I
Insuffisance
ventriculaire
gauche
Ménopause au
moment du diagnostic ?
Standard :
Tamoxifène (TAM)
pendant 5 ans
RCP
Cancer du sein
RH +
Standard :
Inhibiteur de l'aromatase (IA)
pendant 5 ans
RCP
- TAM : patientes à faibles risques
- TAM : switch pour tolérance
- Relais TAM par IA possible
si ménopause en cours de traitement
(durée totale de 5 ans)
- Selon facteurs de risques initiaux :
- association TAM et analogues de la LH-RH
- TAM prolongé jusqu'à 10 ans
- après 5 ans de TAM, passage vers IA
- RE : récepteur aux estrogènes
- RP : récepteur à la progestérone
- RH+ : pour RE+ et/ou RP+ (>10 %)
- RH- : pour RE et RP- (<10 %).
- L'hormonothérapie est prescrite si les récepteurs hormonaux (RE, RP) sont exprimés. L'indication de l'hormonothérapie pour les rares tumeurs RE-/RP+ doit être discuté en RCP (méta-analyse EBCTCG, 2018).
- L'hormonothérapie est prescrite :
- indépendamment du statut HER2
- peut être prise conjointement avec le trastuzumab
- après la fin de la radiothérapie en général (il est possible de démarrer les IA d'emblée).
- Les traitements utilisés seront différents selon le statut hormonal de la patiente : ménopausée/non ménopausée.
- le statut hormonal de la patiente à considérer est celui au diagnostic
- dans le doute, considérer la patiente comme non ménopausée.
- Définition :
- règles régulières ou non (périménopause) au diagnostic de la maladie.
⇒ l'absence de règles ne signifie pas ménopause (contraception hormonale orale ou par implant, stérilet hormonal) - dosage de 17 ßestradiol et de FSH si doute (cliniquement si absence complète de signes climatériques de ménopause).
- règles régulières ou non (périménopause) au diagnostic de la maladie.
- Précautions :
- envisager un moyen de contraception non hormonal adapté (stérilet, ligature des trompes, spermicides...)
- bilan biologique lipidique et hépatique
- comorbidités (antécédents de phlébites, antécédents d'embolie pulmonaire, thrombophilie, obésité, maladie hépatique...).
- Le traitement standard est le tamoxifène 20 mg/j pendant 5 ans avec :
- un examen gynécologique annuel
- une échographie pelvienne à l'initiation (en cours de traitement, uniquement si symptômes)
- en cas de contre-indications absolues ou relatives :
- antécédents thrombo-emboliques (avis cardiologique nécessaire)
- obésité (BMI ≥ 35)
⇒ administration d'un analogue de la LH-RH (goséréline, leuproréline, triptoréline) en 1 injection mensuelle (1 injection sous-cutanée tous les 28 jours).
- Si bonne tolérance du tamoxifène, switch pour un anti-aromatase non obligatoire dans les 5 ans, d'autant plus que la patiente est jeune. Si le switch est effectué, rester vigilant sur l'absence de reprise de règles.
- Cas particuliers :
- femme de moins de 40 ans : à discuter en RCP
- avec indication de chimiothérapie :
- analogues de la LH-RH pendant la chimiothérapie à introduire ou à poursuivre (pour préserver la fonction ovarienne) puis rajout de tamoxifène après la fin de la radiothérapie
- durée du traitement par analogues : 5 ans si possible
- cas de poursuite des analogues avec le tamoxifène ou introduction (si pas de prises en cours de chimiothérapie) : femmes à haut risque sans aménorrhée chimioinduite durable
- sans indication de chimiothérapie : indication de tamoxifène seul pour 5 ans
- avec indication de chimiothérapie :
- en cas de périménopause : passage possible du tamoxifène vers anti-aromatase (vérifier l'absence de retour des règles).
- femme de moins de 40 ans : à discuter en RCP
- Précautions : être certain de la situation de ménopause avérée puis bilan avant introduction du traitement
- ostéodensitométrie au diagnostic et à 2 ans (si ostéoporose avérée : consultation rhumatologique)
- discussion pour supplémentation en vitamine D
- bilan lipidique
- comorbidités (maladies rhumatismales, arthrose sévère).
- Les traitements standards utilisés font partie de la classe des inhibiteurs de l'aromatase (IA) :
- IA non stéroïdien : anastrozole 1mg/j ou létrozole 2,5 mg/j
- IA stéroïdien : exemestane 25 mg/j
- Si intolérance pour la patiente, réaliser une fenêtre thérapeutique (entre 4 et 6 semaines) pour vérifier si les effets sont liés à l'hormonothérapie. Puis modifier le type d'anti-aromatase et sinon faire un relais vers le tamoxifène (en l'absence de contre-indication).
- Patiente N+ :
- Option à partir de 1N+, en tenant compte des facteurs de risques : décision RCP
- Si patiente >3N+, prolongation de l'hormonothérapie à 10 ans.
- Patiente non ménopausée : après 5 ans, proposition de poursuite du tamoxifène pendant 10 ans.
- Patiente avec aménorrhée persistante et ≥ 50 ans : après 5 ans de tamoxifène, proposition de poursuite par anti-aromatases pendant 5 ans : contrôler que l'aménorrhée persiste et avertir la patiente de signaler si les règles reprennent.
- Importance de la consultation initiale pour explications et enjeux
- Veiller à l'adhésion initiale et à la poursuite (intérêt des ateliers d'éducation thérapeutique) et s'assurer du relai en ville dans le suivi
- Balance risques /bénéfices acceptable pour la patiente
- Hygiène et qualité de vie
- APA
- Lutte contre la sédentarité.
- Andersen MR, Sweet E, Hager S et al.
Effects of Vitamin D Use on Health-Related Quality of Life of Breast Cancer Patients in EarlySurvivorship.
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- La prescription de biphosphonates en situation précoce dans les cancers du sein montre chez les patientes ménopausées traitées par inhibiteurs de l'aromatase à titre adjuvant, la réduction de la perte osseuse et du risque fracturaire, ainsi qu’un bénéfice en survie spécifique (EBCTCG, 2015).
- Prescription à discuter en RCP (avec ostéodensitométrie à réaliser avant le début du traitement) ainsi qu'un bilan odontologique.
Référence :
- Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Coleman R, Powles T, Paterson A et al.
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Lancet. 2015 ;386:1353-61.
Cancer du sein
RE+ et/ou RE+
HER2-
T <1 cm
et pN0 (i-)
et SBR1
et absence d'embole ?
Pas
d'hormonothérapie
N >3 ?
Chimiothérapie
+
Hormonothérapie
Hormonothérapie
±
Chimiothérapie si :
- Critères clinico-biologiques classiques :
- âge ≤ 35 ans
- taille tumorale ≥ 10 mm
- embole vasculaire
- RP ≤ 20 %
- Ki67 >30 %
- Taux d'uPA-PAI-1
(pour les centres qui le mesurent) - Signatures génomiques
Cancer du sein
RE+ et/ou RP+
surexpression d'HER2
Taille de la tumeur
≥ 10 mm
Trastuzumab
+
chimiothérapie
+
hormonothérapie
Option :
Option :
Hormonothérapie
Taille de la tumeur ?
Hormonothérapie
Trastuzumab
Chimiothérapie
Taille de la tumeur
<5 mm
Chimiothérapie
néo-adjuvante ?
5 mm ≤ taille de la tumeur <10 mm
Pas de traitement si :
absence d'embole
et pN0 (i-)
et unifocal
et âge >35 ans
N0 ?
Chimiothéapie
néo-adjuvante ?
Si chimiothérapie
néo-adjubante
Chimiothérapie
sauf sous type particulier
(carcinome adénoïde
kystique, carcinome j
uvénille sécrétoire...)
Taille
>5 mm ?
Et absence d'embole
et pN0(i-)
et unifocal
et âge >35 ans
Pas de traitement
Pas de chimiothérapie
Et absence d'embole
et pN0(i-)
et unifocal
et âge >35 ans
Chimiothérapie
N0 ?
Taille
>5 mm ?
RE- et RP-
Cancer du sein
Surexpression d'HER2 ?
Trastuzumab
+
chimiothérapie
- La chimiothérapie néo-adjuvante, placée avant la chirurgie, ne permet pas d'améliorer la survie globale par rapport à la chimiothérapie adjuvante.
- Le chirurgien qui prendra en charge la patiente à l'issue de la chimiothérapie doit obligatoirement voir la patiente avant le début de la chimiothérapie.
- Il peut être discuté la réalisation d’un ganglion sentinelle avant la chimiothérapie pour adapter au mieux l’irradiation postopératoire.
- La chimiothérapie néo-adjuvante autorise un taux de conservation mammaire plus important.
- Elle est un standard :
- pour les patientes désireuses d'une conservation mammaire, lorsqu'un tel geste est impossible d'emblée. Toutefois, il faut tenir compte de la chimiosensibilité, en particulier pour les tumeurs avec un profil Luminal A.
- en cas de tumeur du sein inflammatoire (PEV 2 et 3, T4d).
- Elle doit être mise en route rapidement lorsque le risque métastatique est important : tumeur à développement rapide (PEV 1), adénopathies axillaires volumineuses, stade III clinique.
- Elle est une option préférentielle dans les autres cas : triples négatifs et HER2+.
- Son administration se fait :
- sur la base d'une description tumorale détaillée et après consultation chirurgicale préalable et la mise en place d'un repère
- sur preuve histologique avec détermination des facteurs pronostiques (type histologique, grade, récepteurs hormonaux, statut HER2).
- C'est une chimiothérapie à base d'anthracycline et/ou taxanes comportant 3 ou 4 cycles avec anthracyclines puis 9 à 12 semaines avec taxanes ; avec réévaluation tumorale clinique après chaque cycle et ± évaluation radiologique entre les 2 séquences et avant chirurgie.
- il est préférable de réaliser l'ensemble de la chimiothérapie avant la chirurgie.
- la réponse à la chimiothérapie appréciée sur la pièce opératoire est un facteur pronostique important (notamment pour la décision d'un traitement postopératoire)
- une rémission histologique complète est un critère fort de non récidive.
- En option :
- Par analogie avec la situation adjuvante où les chimiothérapies "dose-dense" apportent un avantage (diminution des rechutes, des décès, amélioration de la survie globale), ce type de schéma peut être prescrit en option préférentielle (Petrelli, 2016 ; Gray, 2017 ; EBCTCG, 2019).
- En cas de surexpression de HER2, un double blocage anti-HER2 par pertuzumab + trastuzumab en association avec un taxane doit être discuté (compte-tenu de l'obtention d'un meilleur taux de réponse complète histologique) (essai NEOSPHERE (Gianni, 2012) et TRYPHAENA (Schneeweiss, 2013)) : cette association a une AMM mais pas de prise en charge.
- Le trastuzumab doit être poursuivi en adjuvant après la chirurgie.
- Le trastuzumab-emtansine versus le trastuzumab réduit de 50 % le risque de récidive chez des patientes ayant déja reçu une chimiothérapie néo-adjuvante (incluant taxane et trastuzumab) et une chirurgie optimale, avec maladie résiduelle histologique (essai KATERINE (von Minckwitz, 2018)).
Protocole d'Utilisation Temporaire depuis août 2019 (ANSM) : "KADCYLA®, en monothérapie, est indiqué dans le traitement adjuvant de patients adultes atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif qui présentent une maladie résiduelle invasive, au niveau du sein et/ou des ganglions lymphatiques, après un traitement néo-adjuvant à base de trastuzumab ". - Le bénéfice du pertuzumab en adjuvant (avec ou sans pertuzumab en néo-adjuvant) est inconnu.
- Tumeurs triples négatives : possibilité d'ajouter du carboplatine à la chimiothérapie néo-adjuvante, qui permet une augmentation très significative du taux de réponse histologique complète (essai CALGB 40603 (Alliance) (Sikov, 2015)).
- Une adaptation du traitement en fonction de la réponse est une option, à discuter en RCP (Congrès SABCS 2011) :
- la possibilité de poursuivre la chimiothérapie néo-adjuvante avec l'association vinorelbine-capécitabine, en cas de non réponse initiale à un protocole combinant anthracycline et taxanes, peut être discutée en RCP (essai GEPARTRIO) (Von Minckwitz, 2008 ; Huober, 2010).
- il n'y a pas de standard sur la conduite à tenir après intervention chirurgicale lorsqu'il n'y a pas de signe de régression tumorale sous chimiothérapie néo-adjuvante. La possibilité de poursuivre avec une chimiothérapie adjuvante avec la capécitabine peut être discutée en RCP (essai CREATE-X) (Lee, SABC 2015) notamment pour les triples négatives (Masuda, 2017). Cette option améliore les taux de survie sans progression et la survie globale mais avec des effets secondaires.
- Par analogie avec la situation adjuvante où les chimiothérapies "dose-dense" apportent un avantage (diminution des rechutes, des décès, amélioration de la survie globale), ce type de schéma peut être prescrit en option préférentielle (Petrelli, 2016 ; Gray, 2017 ; EBCTCG, 2019).
- L'indication de radiothérapie se base sur les mêmes principes qu'en situation adjuvante.
- L'irradiation des aires ganglionnaires quel que soit le N, reste à moduler en fonction de la présentation initiale (Cf. chapitre "Radiothérapie").
- Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG).
Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials.
Lancet. 2019 ;393:1440-1452.
- Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L et al.
Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial.
Lancet Oncol. 2012 ;13:25-32.
- Huober J, von Minckwitz G, Denkert C, Tesch H et al.
Effect of neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy in different biological breast cancer phenotypes: overall results from the GeparTrio study.
Breast Cancer Res Treat. 2010 ;124:133-40.
- Lee SJ, Toi M, Lee ES, Ohtani S et al.
A phase III trial of adjuvant capecitabine in breast cancer patients with HER2-negative pathologic residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy (CREATE-X, JBCRG-04).
2015 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S1-07. Presented December 9, 2015.
- Loibl S, O'Shaughnessy J, Untch M, Sikov WM et al.
Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial.
Lancet Oncol. 2018 ;19:497-509.
- Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, Im YH et al.
Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy.
N Engl J Med. 2017 ;376:2147-2159.
- Petrelli F, Coinu A, Lonati V, Cabiddu M et al.
Neoadjuvant dose-dense chemotherapy for locally advanced breast cancer: a meta-analysis of published studies.
Anticancer Drugs. 2016;27:702-8
- Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, Harvey V et al.
Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA).
Ann Oncol. 2013 ;24:2278-84.
- Tolaney SM, Barry WT, Dang CT, Yardley DA et al.
Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer.
N Engl J Med. 2015 ;372:134-41.
- van Ramshorst MS, van der Voort A, van Werkhoven ED, Mandjes IA et al.
Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial.
Lancet Oncol. 2018 ;19:1630-1640.
- von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S et al.
Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer.
N Engl J Med. 2019 ;380:617-628
- von Minckwitz G, Kümmel S, Vogel P, Hanusch C et al.
Neoadjuvant vinorelbine-capecitabine versus docetaxel-doxorubicin-cyclophosphamide in early nonresponsive breast cancer: phase III randomized GeparTrio trial.
J Natl Cancer Inst. 2008 ;100:542-51
- Yu KD, Liu GY, Chen CM, Li JW et al.
Weekly paclitaxel/carboplatin/trastuzumab therapy improves pathologic complete remission in aggressive HER2-positive breast cancers, especially in luminal-B subtype, compared with a once-every-3-weeks schedule.
Oncologist. 2013;18:511-7.
- C'est une option face à une tumeur fortement hormonosensible chez une patiente ménopausée ou ne pouvant recevoir de chimiothérapie : à discuter en RCP en fonction de l'âge, du type histologique, de la taille tumorale et autres...
- Les anti-aromatases ont un taux de réponse clinique et de conservation similaire à la chimiothérapie, avec moins de toxicité (Méta-analyse de l'EBCTCG, 2018).
- L'indication d'hormonothérapie se base sur les mêmes principes qu'en situation adjuvante.
- Chez les femmes ménopausées, les anti-aromatases sont plus efficaces que le tamoxifène.
- La durée du traitement jusqu'à la chirurgie est fonction de la réponse et peut aller jusqu'à 12 mois (Dixon, 2009). La décision d'opérabilité doit être évaluée en RCP et par le chirurgien.
Références :
- Dixon JM, Renshaw L, Macaskill EJ, Young O et al.
Increase in response rate by prolonged treatment with neoadjuvant letrozole.
Breast Cancer Res Treat. 2009 ;113:145-51.
- Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG).
Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials.
Lancet Oncol. 2018 ;19:27-39.
- Kaufmann M, Hortobagyi GN, Goldhirsch A, Scholl S et al.
Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant systemic treatment of operable breast cancer : an update.
J Clin Oncol. 2006; 24, 1940-1949.
Chimiothérapie
+
trastuzumab
Profil luminal ?
Profil luminal B
= tumeur exprimant au
moins un récepteur
hormonal, de haut grade
et/ou Ki67 ≥ 30 %
Chimiothérapie
Profil luminal A
= tumeur exprimant les
récepteurs hormonaux et
n'exprimant pas HER2
RCP
Si femme
ménopausée :
Hormonothérapie
Chimiothérapie
à discuter
HER2 surexprimé ?
Cancer du sein
Standard :
Réponse suffisante pour une
chirurgie conservatrice ?
si RH+
Progression ou
stabilisation
RCP
Options :
Chimiothérapie
2ème ligne
Réponse tumorale ?
Poursuite
chimiothérapie
Evaluation entre cure n°2 et n°4
- Le cancer du sein métastatique devient une "maladie chronique" du fait des agents thérapeutiques disponibles.
- Le traitement des formes métastatiques doit être le moins toxique possible (puisqu'il ne sera pas curatif) (Cardoso, 2018).
- Il faut donc privilégier la qualité de vie et encourager ces patientes à participer à des essais cliniques (Cardoso, 2018).
- Le traitement initial doit être décidé en concertation avec la patiente et en considérant le rapport entre le bénéfice clinique attendu et le risque de toxicité lié à la thérapie ("index thérapeutique").
- Il faut donc adapter le traitement à l’agressivité clinique et biologique du cancer et à l'état général de la patiente, en évaluant plusieurs facteurs (Cardoso, 2018) :
- Tumoraux et thérapeutiques:
- la présence ou l'absence de "crise viscérale" : altération fonctionnelle sévère d'organe, évaluée par la présence de symptômes cliniques, de perturbations biologiques et/ou d'une progression rapide de la maladie
- l’intervalle de temps libre (≤ ou >12 mois) par rapport à un précédent traitement (néo)-adjuvant
- les traitements antérieurs et leur toxicité
- le statut des récepteurs hormonaux et de HER2
- le type de réponse à un précédent traitement hormonal :
- hormonorésistance première : progression de maladie pendant les 2 premières années d'une hormonothérapie adjuvante ou pendant les 6 premiers mois d'un traitement métastatique
- hormonorésistance secondaire : progression de maladie après les 2 premières années d'une hormonothérapie adjuvante ou dans les 12 mois après la fin de l'hormonothérapie adjuvante ou progression après les 6 premiers mois d'un traitement métastatique
- maladie oligométastatique : maladie métastatique avec un bas volume tumoral (nombre et taille des métastases limités, jusqu’à 5, pas nécessairement dans le même organe ; maladie à évolution lente ; 1- 3 % des cas) avec possibilité d’associer des traitements focaux.
- Biologiques et socio-psychiques :
- l'état général de la patiente (ECOG performance status (ECOG PS))
- les comorbidités
- le statut ménopausique
- la situation socio-économique et psychologique
- la préférence de la patiente.
- Tumoraux et thérapeutiques:
- La participation à un essai thérapeutique est recommandée.
- Dans la mesure du possible, pour les localisations métastatiques, il est souhaitable de vérifier la surexpression HER2 et RH quand le tissu tumoral métastatique est accessible.
- Le choix du traitement sera orienté en fonction des critères d'agressivité :
- absence de crise viscérale : indication d'hormonothérapie première si RH+ (il n'y a pas d'indication d'hormonothérapie pour les patientes RH-) ± anti-CDK4/6 (Cf.bibliographie).
- présence de crise viscérale et/ou épuisement de tout traitement hormonal et/ou hormono-résistance primaire: indication de chimiothérapie première :
- maladie cliniquement non agressive et/ou score ECOG PS ≤ 1 :
→ monochimiothérapie - maladie engageant le pronostic vital à court terme et score ECOG PS >1 (nécessité d'une cytoréduction rapide) :
→ polychimiothérapie. - il n'y a pas d'indication de chimiothérapie en cas de score ECOG PS ≥ 3.
- la décision du type de chimiothérapie doit être prise avec la patiente en fonction de l’agressivité tumorale, du type de métastases, de son état général et de ses souhaits
- les habitudes de traitement sont de continuer une chimiothérapie jusqu'à progression de la maladie et/ou toxicité inacceptable.
- maladie cliniquement non agressive et/ou score ECOG PS ≤ 1 :
- En cas de RH+, un entretien hormonal peut être envisagé (absence de résultats d'essais cliniques prospectifs) après une réponse optimale à la chimiothérapie et/ou toxicité inacceptable.
- Les soins de support font partie intégrante de la stratégie thérapeutique et doivent être envisagés à tous les stades de la maladie métastatique.
Présence de crise
viscérale ?
Chimiothérapie
Maladie engageant
le pronostic vital
à court terme et PS ≤ 1 ?
Hormonothérapie
± anti-CDK4/6
Monochimiothérapie
Polychimiothérapie
Cancer du sein
- Les différents traitements utilisés sont :
- les inhibiteurs de l'aromatase non-stéroïdiens (IA) ou stéroïdiens (IAs) ou le fulvestrant ± inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abémaciclib)
- le tamoxifène (TAM)
- l'association exemestane + évérolimus
- le fulvestrant + inhibiteur de PI3K (alpelisib) (en cas de mutation de PI3K et sous ATU).
- Les patientes en pré-ménopause doivent être traitées de la même façon que les patientes ménopausées mais en ajoutant une suppression ovarienne chimique, chirurgicale ou par agonistes de la LHRH. (Cardoso, 2018)
- Traitement standard : tamoxifène ou AI/AIs + agonistes de la LHRH ± inhibiteurs de CDK4/6, selon l’AMM de chaque produit (études Paloma-2, Paloma-3, Monaleesa-2, Monaleesa-3, Monaleesa-7, Monarch-3, Monarch-2).
- La formulation mensuelle des agonistes de la LHRH est la seule ayant une AMM dans cette indication (la formulation trimestrielle pourrait être une option). (Cardoso, 2018; Noguchi, 2016; Masuda, 2011)
- Il est préférable de débuter les inhibiteurs de l’aromatase un mois après le début des agonistes de la LHRH et en cas de ménopause cliniquement avérée. (Cardoso, 2018)
- Actuellement, il n’y a pas de données consolidées concernant l’association de tamoxifène et anti-CDK4/6.(Cf. bibliographie)
- L’association de tamoxifène et ribociclib n’est pas recommandée en raison d’une cardiotoxicité augmentée. (Tripathy,2018)
- Si pas d'hormonothérapie en adjuvant :
- traitement par IA/IAs ± inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) (étude Paloma-2, Monaleesa-2, Monarch-3) (Finn, 2016; Goetz, 2017; Hortobagyi, 2016)
- fulvestrant, si contre-indication aux AI/AIs et/ou métastases osseuses exclusives (étude Falcon) (Di Leo, 2010; Robertson,2012; Robertson, 2016).
- fulvestrant + anastrozole (étude S0226) (Mehta, 2019)
- Si hormonothérapie adjuvante :
- intervalle libre >12 mois :
- IA/IAs ± inhibiteurs de CDK4/6 (étude Paloma-2, Monaleesa-2, Monarch-3) (Finn, 2016; Goetz, 2017; Hortobagyi, 2016)
- intervalle libre ≤ 12 mois :
- fulvestrant ± inhibiteurs de CDK4/6 (étude Paloma-3, Monaleesa-3, Monarch-2) (Cristofanilli, 2016; Sledge, 2017; Slamon, 2018)
- exemestane + évérolimus (étude Bolero-2) (Baselga, 2012).
- intervalle libre >12 mois :
- Si patientes métastatiques traitées en 1ère ligne d’hormonothérapie par AI/AIs :
- fulvestrant ± inhibiteurs de CDK4/6 (étude Paloma-3, Monaleesa-3, Monarch-2) (Cristofanilli, 2016; Sledge, 2017; Slamon, 2018)
- exemestane + évérolimus (étude Bolero-2) (Baselga, 2012)
- fulvestrant + alpelisib (étude Solar-1 ; en ATU pour les patientes PI3K mutées) (André, 2018).
- Après la 1ère ligne d’hormothérapie, la séquence optimale de traitement n’est pas actuellement connue en l’absence de données scientifiques disponibles (Cardoso, 2018).
Options :
évérolimus + exemestane
Option :
fulvestrant + alpelisib
(ATU : si PI3K muté et pas reçu de fulvestrant avant)
fulvestrant
ou
inhibiteurs de l'aromatase
(IA/IAs)
Intervalle libre
>12 mois ?
fulvestrant
+
inhibiteurs CDK4/CDK6
inhibiteurs de l'aromatase
+
inhibiteurs CDK4/CDK6
Hormonothérapie adjuvante ?
Option en 2ème ligne :
évérolimus + exemestane
inhibiteurs de l'aromatase
+
inhibiteurs CDK4/CDK6
Autre hormonothérapie
Les femmes pré-ménopausées doivent être traitées comme les femmes ménopausées en ajoutant une suppression ovarienne
Cancer du sein métastatique
RH+/HER2-
- Remarques :
- AMM du palbociclib (IBRANCE®) : traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+/HER2- :
- en association avec un IA(s)
- ou le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie.
Chez les femmes en pré/périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LH-RH (étude Paloma-2, Paloma-3) à la dose de 125 mg/j (3 semaines ON/1 semaine OFF).
- AMM de l’abémaciclib (VERZENIOS®) : traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+/HER2- :
- en association avec un IA(s)
- ou le fulvestrant comme thérapie en première intention ou chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie.
Chez les femmes en pré/périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LH-RH (étude Monarch-2, Monarch-3) à la dose de 300 mg/j, en continu.
- AMM du ribociclib (KISQALI®) : traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+/HER2- :
- en association avec un IA(s)
- ou le fulvestrant comme traitement initial ou chez les patientes traitées antérieurement par hormonothérapie.
Chez les femmes en pré/périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LH-RH (étude Monaleesa-2, Monaleesa-3 et Monaleesa-7) à la dose de 600 mg/j (3 semaines ON/1 semaine OFF).
- AMM du palbociclib (IBRANCE®) : traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+/HER2- :
- Il n'y a aucun intérêt à associer du fulvestrant à un IA/IAs (essais cliniques FACT et SOFEA négatifs, 1 seul essai positif (S0226)) (Bergh, 2012; Chia, 2008; Johnston,2013).
- L'étude de phase III FALCON, comparant le fulvestrant versus l'anastrozole, en 1ère ligne chez les patientes ménopausées, d’emblée métastatique, retrouve une amélioration de la survie sans progression pour le fulvestrant exclusivement en cas de métastases osseuses isolées. (Robertson, 2016)
- La dose de fulvestrant est de 500 mg tous les 28 jours, avec une interdose après les premiers 14 jours (Di Leo, 2010).
- L’alpelisib est disponible en ATU (300 mg/j, selon les résultats de l’étude Solar-1) pour les patientes ménopausées PI3K mutées (environ 40 %), RH+/HER2-, en rechute et/ou en progression après échec d’au moins 2 lignes de traitements en situation métastatique, incluant une hormonothérapie par AI(s) et sans atteinte viscérale symptomatique. (André, 2018).
- La décision du type de chimiothérapie doit être prise avec la patiente en fonction de l'agressivité tumorale, du type de métastases, de son état général, et de ses souhaits. (Cardoso, 2018)
- En dehors d'une maladie engageant le pronostic vital à court terme pour laquelle la polychimiothérapie est indiquée, la monochimiothérapie séquentielle donne des résultats équivalents à la polychimiothérapie en termes d'efficacité, avec une toxicité inférieure.
- monochimiothérapie :
- éribuline (en 2ème ligne, après anthracyclines et taxanes (pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V))(ASMR mineure (IV) en 3ème ligne)
- capécitabine (en 1ère intention, après anthracyclines et taxanes)
- anthracyclines éventuellement liposomales en fonction des doses déjà administrées
- taxanes donnés éventuellement de façon hebdomadaire
- vinorelbine (IV ou per os)
- gemcitabine
- sels de platine
- cyclophosphamide per os (métronomique)
- paclitaxel-albumine (non disponible en France dans cette indication).
- les traitements les plus efficaces comprennent les taxanes et les anthracyclines.
- associations de chimiothérapie les plus utilisées : Cf. liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des prestations d'hospitalisation
- taxanes et anthracyclines ou anthracyclines liposomales en fonction des doses déjà administrées
- cyclophosphamide-MYOCET® (1ère ligne)
- docétaxel-vinorelbine
- docétaxel-capécitabine
- vinorelbine-capécitabine
- paclitaxel-gemcitabine.
- monochimiothérapie :
- Le blocage HER2 est à maintenir, par un traitement anti-HER2 en fonction de l'AMM de chaque produit et au cas par cas :
- 1ère ligne
- traitement standard : double blocage par pertuzumab-trastuzumab associé à un taxane (docétaxel, paclitaxel hebdomadaire) (essai CLEOPATRA et PERUSE) (Swain, 2013)
- option si le traitement par trastuzumab est terminé depuis moins de 6 mois : trastuzumab-emtansine (TDM-1) (Verma, 2012).
- 2ème ligne
- traitement standard : TDM-1 (Verma, 2012).
- 3ème ligne et autres : en cas de progression de maladie, on peut poursuivre le trastuzumab en changeant la chimiothérapie ou passer au lapatinib, associé à la capécitabine, ou évaluer l'association du trastuzumab + lapatinib (tumeurs RH-) :
- capécitabine/lapatinib
- capécitabine/trastuzumab
- trastuzumab/lapatinib (RH-)
- trastuzumab/navelbine
- trastuzumab/éribuline
- anthracyclines seules.
- 1ère ligne
- Remarques :
(Cardoso, 2018; Hamizi,2013)- La durée optimale du traitement par trastuzumab n'est pas connue à l'heure actuelle : il est poursuivi jusqu'à toxicité inacceptable.
- La formulation sous-cutanée du trastuzumab est utilisée sans aucun ajustement de dose par rapport au poids (600 mg toutes les 3 semaines).
- En cas de RH+, après une réponse optimale à la chimiothérapie et/ou toxicité inacceptable, un entretien hormonal, associé à la poursuite du blocage HER2, peut être envisagé (absence de résultats d'essais cliniques prospectifs)
- En cas de réponse complète, la durée du traitement par anti-HER2 n’est pas connue et doit être évaluée au cas par cas ; un arrêt peut être envisagé chez certaines patientes en évaluant bien le rapport bénéfice/risque et le souhait de la patiente.
Lapatinib
+
Capécitabine
possibles :
Trastuzumab en traitement adjuvant ?
délai ≥ 6 mois
(absence de métastase cérébrale)
Pertuzumab
+
Trastuzumab
(en association à un taxane)
TDM-1
Lapatinib
+
Trastuzumab
(si RH-)
Trastuzumab
+
Chimiothérapie
Options
- La recherche des mutations (germinales et somatiques) BRCA1 et BRCA2 doit être réalisée en cas de tumeur triple négative (recherche de la mutation somatique actuellement non remboursée) (Cardoso, 2018).
- Une efficacité supérieure des sels de platine a été retrouvée pour les tumeurs BRCA mutées (étude TNT) (Tutt, 2018).
- Possibilité d’utilisation de l’association de paclitaxel-bévacizumab en 1ère ligne (Lang, 2013).
- Le protocole associant capécitabine-bévacizumab peut être utilisé en 1ère ligne si impossibilité d'utiliser des taxanes (déremboursement depuis le 01/09/2016) (Lang, 2013; Miles,2012).
- ATU de cohorte pour l'atezolizumab : indiqué en association au nab-paclitaxel ou au paclitaxel, dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein triple négatif métastatique ou localement avancé non résécable, dont les tumeurs présentent une expression de PD-L1 ≥ 1 % et n’ayant pas précédemment reçu de chimiothérapie en situation métastatique.
Maintenance
- La poursuite du bévacizumab seul en entretien après l'arrêt de la chimiothérapie et en l'absence de progression de la maladie est envisageable (absence de données prospectives disponibles (étude observationnelle ATHENA) (Smith,2011).
- Les inhibiteurs de PARP (talazoparib, olaparib) ont démontré leur activité dans les tumeurs BRCA mutées (étude Embraca et OlympiAD) (Robson, 2017; Litton, 2018).
- talazoparib disponible en ATU pour les patientes adultes atteintes d’un cancer mammaire HER2 négatif, localement avancé et/ou métastatique, porteurs de mutation germinale et/ou somatique de BRCA, ayant reçu au moins une chimiothérapie par anthracyclines et/ou taxanes en situation néo (ajuvante) ou métastatique et en l’absence de résistance aux sels de platine ; les patientes RH+ ne doivent plus être éligibles à une hormonothérapie.
- olaparib à l'AMM en monothérapie (actuellement non remboursé dans cette indication) pour le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif et présentant une mutation germinale des gènes BRCA1/2. Les patientes doivent avoir été précédemment traitées avec une anthracycline et un taxane au stade (néo)-adjuvant ou métastatique sauf si elles n'étaient pas éligibles à ces traitements. Les patientes atteintes d'un cancer du sein récepteurs hormonaux positifs (RH+) doivent également avoir présenté une progression pendant ou après une hormonothérapie antérieure ou être considérées comme non éligibles à l'hormonothérapie.
- Les cas particuliers sont à discuter en réunion multidisciplinaire, en s'appuyant sur le contexte régional.
(Le Scodan, 2009, 2010 ; Cardoso, 2018; Badwe,2015, Soran,2018)
- Un traitement locorégional peut être discuté si la malade métastatique est contrôlée, en particulier chez les patientes oligo-métastatiques et présentant des métastases osseuses. Deux études prospectives ont été publiées mais présentent de nombreaux biais (longue période d'inclusion, absence de données sur les traitements après progression, manque de stratification selon les différents sous-types...).
- La résection de la tumeur primitive chez les patientes métastatiques de novo peut être considérée en cas de maladie oligométastatique synchrone non viscérale et/ou chez certaines patientes sélectionnées pour améliorer leur qualité de vie (patientes jeunes, faible volume tumoral, bonne réponse au traitement standard, pas de tumeur triple négative et/ou inflammatoire). Dans ce cas, il conviendra de privilégier un traitement radical (chirurgie + radiothérapie).
- Le traitement peut comporter :
- une chirurgie sur T et N suivie ou non de radiothérapie locale ± régionale
- pas de radiothérapie de la CMI
- l'irradiation sus-claviculaire ± axillaire peut se discuter si envahissement important de l'aisselle ou adénopathie sus-claviculaire
- une irradiation exclusive : le contrôle locorégional peut être prolongé si la dose au GTV sein est supérieure à 70 Gy et qu'un complément de dose est réalisé sur les ganglions atteints ; la technique d'irradiation doit être adaptée au mieux pour couvrir l'ensemble des volumes cibles.
- Une chirurgie de propreté pourra être évaluée au cas par cas pour le confort des patientes et une amélioration de leur qualité de vie (douleur incontrôlable, saignement, ulcération...).
- Traitement chirurgical
- préventif : en cas de risque de fracture pathologique ou de tassement vertébral
- curatif : en cas de fracture pathologique ou de tassement vertébral avec compression médullaire (décompression + corticothérapie).
- Traitement par radiologie interventionnelle, cimentoplastie
- Radiothérapie
- de consolidation (post-chirurgicale ou comme traitement local)
- antalgique.
- Traitement général complémentaire par biphosphonates ou anti-RANKL :
- adaptation de dose de l'acide zolédronique par rapport à la fonction rénale
- supplémentation par calcium/vitamine D requise (500 mg/400 UI/j au moins), sauf en cas d'hypercalcémie
- expérience limitée du dénosumab chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine <30 mL/min)
- bilan dentaire à réaliser systématiquement avant le début du traitement et, régulièrement, pendant le traitement, tous les 3 à 4 mois
- durée optimale du traitement par acide zolédronique ou dénosumab n'est pas connue actuellement : la poursuite après 2 ans doit être discutée au cas par cas en fonction du bénéfice clinique et du risque cumulé d'ostéonécrose de la mâchoire
- schéma d'utilisation de l'acide zolédronique toutes les 12 semaines possible, après une première année de traitement selon le schéma standard, au vu des résultats de non infériorité des études récentes par rapport à une perfusion classique toutes les 4 semaines (Optimize, Hortobagyi, 2014 ; Zoom, Amodori, 2013).
- Traitement de l'hypercalcémie par biphosphonates injectable (acide zolédronique, pamidronate), hyperhydratation et corticothérapie.
- Bénéfice de la chirurgie (hépatectomie) en cas de métastase(s) hépatique(s) isolée(s) (petites études rétrospectives).
- Les facteurs pronostiques les plus importants sont :
- taille des métastases
- résection complète (R0)
- expression des récepteurs hormonaux
- présence d'un envahissement ganglionnaire portal.
- Il conviendra de réserver la résection des métastases hépatiques isolées aux patientes en bon état général, sans comorbidités importantes, ayant obtenu une réponse aux traitements médicaux, avec des métastases radicalement opérables, sans atteinte ganglionnaire hilaire, de taille <4 cm et sans autre métastase, sauf osseuse(s).
- En cas de contre-indication à la chirurgie, un traitement ablatif local (radiofréquence, radiothérapie stéréotaxique...) pourra être évalué.
- Bénéfice de la chirurgie (données rétrospectives) en termes de survie globale.
- Les facteurs pronostiques les plus importants sont :
- intervalle libre entre le diagnostic de la tumeur primitive et l'apparition des métastases (inférieur ou supérieur à 36 mois)
- nombre de métastases
- taille
- résection complète (R0)
- expression des récepteurs hormonaux
- score ECOG PS.
- Pas d'étude prospective comparant la chirurgie à la chimiothérapie (comparaison indirecte, analyses rétrospectives comportant d'anciens protocoles de chimiothérapie).
- Il conviendra de réserver la résection des métastases pulmonaires isolées aux patientes en bon état général, sans comorbidités importantes et en fonction de la réponse à une chimiothérapie première.
- En cas de contre-indication à la chirurgie, un traitement ablatif local (radiofréquence, radiothérapie stéréotaxique...) pourra être discuté.
- Chimiothérapie :
- capécitabine
- lapatinib + capécitabine (étude LANDSCAPE : tumeur HER2+ et progression après trastuzumab)
- sels de platine (CDDP/CBDCA) ± étoposide
- Remarques :
- résultats intéressants avec l'association RTH + trastuzumab
- traitement chirurgical ou traitement par radiothérapie ciblée : Cf. Référentiel Métastases cérébrales (ANOCEF)
- possibilité de traitement par radiothérapie stéréotaxique dans certains centres
-
poursuite possible du même traitement chez les patientes HER2+ en cas de progression cérébrale isolée et maladie extra-cérébrale controlée.
(Cardoso, 2018)
Cf. Référentiel Méningite carcinomateuse (ANOCEF)
- Elles peuvent être isolées ou associées à d'autres métastases.
- Les facteurs pronostiques sont regroupés dans le tableau suivant (Groves, ASCO 2008) :
Mauvais pronostic | Bon pronostic |
---|---|
Index de Karnofsky <60 % | Index de Karnofsky ≥ 60 % |
Déficits neurologiques multiples et fixes | Déficits neurologiques minimes non fixes |
Cancer systémique évolué avec des possibilités thérapeutiques limitées | Possibilité de prise en charge du cancer systémique |
Encéphalopathie ou envahissement tumoral méningé macroscopiquement massif |
- Options thérapeutiques possibles : chimiothérapie systémique + chimiothérapie intrathécale, celle-ci jusqu'à cytologie négative (ponction lombaire ou cathéter intraventriculaire préférable). (Cf. Bibliographie)
- méthotrexate
- cytarabine (hors AMM)
- cytarabine liposomale (hors AMM)
- thiotepa (hors AMM)
- méthotrexate IV hautes doses : possible, à discuter
- si tumeur HER2+ : possibilité théorique d'utiliser le trastuzumab intrathécale dans le cadre d'un essai clinique.
- Remarques :
- la radiothérapie ne semble pas améliorer les déficits neurologiques focaux, mais parait pouvoir soulager les douleurs radiculaires et les symptômes d'encéphalite
- la radiothérapie pourrait retarder ou prévenir l'apparition de nouveaux déficits neurologiques
- le traitement par radiothérapie des sites de blocage du LCR peut être efficace.
- A discuter en fonction des facteurs pronostiques, de l'âge, des comorbidités, du score ECOG PS et de la présence ou non d'autres métastases.
- Pleurodèse (talc) si épanchement récidivant après 2 ponctions pleurales malgré le traitement systémique (poumon non trappé : réexpansion pulmonaire possible).
- En cas de poumon trappé (réexpansion pulmonaire impossible) et/ou espérance de survie courte (<3 mois) et/ou mauvais état général, drainage pleural sous-cutané tunnelisé.
Traitement systémique
(chimio-hormonothérapie ± anti-HER2)
Epanchement récidivant
après 2 ponctions pleurales
Drainage pleural
sous-cutané
tunnélisé
Talcage
ou symphyse par
bléomycine
Bon état général
(OMS 0 et 1)
et
survie estimée >3 mois ?
- A discuter en fonction des facteurs pronostiques, de l'âge, des comorbidités, du score ECOG PS et de la présence ou non d'autres métastases.
- Péricardiocentèse en cas d'épanchement important ± tamponnade :
- si stabilisation : thérapie systémique + surveillance échographique
- en cas de persistance ou de récidive : drainage chirurgical sous-xiphoïdien avec fenêtre péricardique ou péricardiodèse (bléomycine) ou cisplatine intra-péricardique.
Epanchement important
± tamponnade
Péricardiocentèse échoguidée
en urgence
+ drainage
Stabilisation ?
Thérapie
systémique
Surveillance
échographique
Thérapie
systémique
Ou cisplatine
intra-péricardique
Drainage chirurgical
sous xiphoidien avec
fenêtre péricardique
ou péricardiodèse
(bléomycine)
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- Variant pathogène ou délétère (remplace le terme mutation délétère) : variant associé à une prédisposition à des cancers ou polypes selon le type de prédisposition et de gènes étudiés.
- Variant probablement pathogène : variant dont la probabilité d'être pathogène est très élevée.
- Variant de signification inconnu : variant pour lequel l'effet clinique n'est pas encore connu devant faire l'objet d'études complémentaires.
- Le proposant est la première personne de la famille qui vient en consultation de génétique oncologique. C'est lui qui informe le reste de la famille et en particulier le cas-index si ce n'est pas lui qui est venu consulter le premier.
- Le cas-index est la personne vivante atteinte de la maladie qui a la probabilité (p) la plus élevée d'être porteuse d'un variant pathogène (le cas-index peut être le proposant).
- Le conseil génétique initial pourra être réalisé par un médecin généticien/oncogénéticien ou un spécialiste faisant partie d'une équipe pluridisciplinaire comportant un médecin généticien. Le médecin peut consulter en tandem avec un(e) conseiller(ère) en génétique qui peut également consulter seul(e) sur délégation du médecin généticien. Un(e) psychologue peut également être présent(e) lors des consultations. Les dossiers familiaux sont discutés en réunion d'équipe avant et/ou après la consultation.
- La consultation de génétique initiale vise à informer :
- le proposant (premier individu qui consulte)
- le cas-index (patient qui va être testé)
- et/ou ses apparentés sur :
- la notion de prédisposition héréditaire
- la notion de gènes
- le mode de transmission
- le risque de cancers associé à la présence d'une variant pathogène
- des analyses moléculaires possibles en fonction du diagnostic familial et des limites de ces analyses
- de la possibilité d'existence de cas sporadiques (non héréditaires)
- du retentissement en terme psychologique de se savoir porteur
- du bénéfice attendu en termes de prise en charge
- de l'information à la parentèle
- de la possibilité d'identifier des variants de signification inconnue.
- Un consentement libre et éclairé est signé par la personne consultante. Une information doit lui être donnée concernant le décret relatif aux conditions de mise en œuvre de l'information de la parentèle (Cf. Décret n° 2013-527 du 20 juin 2013).
- L'information qui lui est fournie doit être précédée d'une évaluation familiale soigneuse reposant sur la réalisation d'un arbre généalogique détaillé visant à établir le(s) diagnostic(s) familial(aux) et à définir la stratégie d'analyse à adopter ou non. Elle permettra de préciser qui est(sont) le(s) cas-index auquel(s) sera(ont) proposé(s) les analyses génétiques. Cette évaluation peut s'appuyer sur un questionnaire familial adressé au patient avant la consultation initiale associé à une lettre d'information expliquant le déroulement de la consultation.
- Les caractéristiques des tests par panels de gènes doivent être commentées au cas-index :
- les gènes testés et leur implication en termes de risque et de spectre de cancer associé, pouvant impliquer une surveillance différente selon les résultats
- l'interêt du test pour des questions thérapeutiques
- la mise en évidence possible de variant pathogène ou de variant de signification inconnue (Cf. Définitions)
- les précisions sur la nécessité d'un second prélèvement indépendant pour contrôler les variants identifiés
- le risque de découverte de données incidentes
- la mention de la loi d'information à la parentèle.
- L'apport technique du séquençage nouvelle génération permet d'analyser simultanément un nombre important de gènes (analyse en panel de gènes).
- Le Groupe Génétique et Cancer (GGC) d'UNICANCER a retenu 13 gènes d'utilité clinique (sur-risque de cancer du sein ou de l'ovaire au moins 4 fois supérieur au risque en population générale) sur 20 expertisés. Il s'agit de BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, CDH1, PTEN, RAD51C, RAD51D, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 et EPCAM nommé panel HBOC. Des recommandations de dépistage, de prévention et de conseil génétique ont été publiées pour chacun des gènes expertisés.
- Ce panel HBOC sera analysé devant tout contexte évocateur d'une prédisposition héréditaire au cancer du sein ou de l'ovaire
(recommandation Unicancer 2017).
Moretta J, Berthet P, Bonadona V, Caron O et al.
The French Genetic and Cancer Consortium guidelines for multigene panel analysis in hereditary breast and ovarian cancer predisposition.
Bull Cancer. 2018 ;105:907-917.
- En cas d'antécédents familiaux de type sein-ovaire ou de cancers de l'ovaire isolé diagnostiqué à moins de 70 ans une consultation de génétique oncologique est requise et les patients seront prioritaires, même en cas de négativité de l'analyse BRCA sur tumeur. Un test du panel HBOC sera proposé.
- Ces circuits sont en cours d'élaboration pour permettre la prescription d'inhibiteurs de PARP basé sur les résultats d'une analyse génétique pour les indications reconnues (AMM ou ATU).
- Un consentement pour réaliser ces analyses est en cours d'élaboration.
- Tout variant pathogène identifié doit faire l'objet d'une confirmation sur sang périphérique après consultation en génétique oncologique.
- Le résultat d’analyse (quel qu’il soit) devra être remis et expliqué à la personne testée au cours d’une consultation individuelle. Celle-ci recevra une copie du résultat (selon l'arrêté du 27 mai 2013 définissant les règles de bonnes pratiques applicables à l'examen des caractéristiques génétiques d'une personne à des fins médicales).
- La prise en charge du patient et de ses apparentés sera discutée au cours de cette consultation. Un Plan Personnalisé de Suivi (PPS) élaboré par un des programmes d'accompagnements de suivi (GENECAL, ONCOGENE) sera proposé, soit immédiatement, soit par courrier (nécéssité d'intégration d'informations nouvelles lors de la consultation d'annonce de résultat ou de suivi) soit après discussion multidisciplinaire selon les cas.
- La personne testée est informée :
- de la possibilité de prise en charge psychologique au décours de la consultation
- de la nécessité d’informer sa parentèle en cas de découverte d’un variant pathogène prédisposant aux cancers. Un document d’information pour ses apparentés lui est remis si elle accepte d'effectuer l'information elle-même.
- des implications pour sa prise en charge personnelle et pour ses apparentés ainsi que la démarche à effectuer pour le diagnostic présymptomatique de ses apparentés.
- Les coordonnées des associations s'intéressant aux personnes prédisposées lui seront remis.
- Une inclusion dans les protocoles de recherche du GGC pourra lui être proposée le cas échéant (cohorte GENEPSO).
- En cas de variant de signification inconnue, les démarches nécessaires à la classification des variants lui seront précisés et le cas échéant une inclusion dans le protocole COVAR pourra lui être proposé. Les modifications éventuelles de sa prise en charge et celle de ses apparentés lui seront commentées ainsi que la possibilité d'être recontactée en cas de classification de ces variants.
Surveillance
Adaptée à l'âge et
aux facteurs de risque
individuels
Prédisposition héréditaire probable ?
Surveillance
spécifique chez :
- consultant
- apparentés
selon les recommandations HAS
et fonction du calcul du risque
* CGR : Consultation Génétique Résultat
Analyse moléculaire acceptée
et consentement éclairé signé ?
Analyse en vue de l'identification
de variants pathogènes
(Confirmation d'un éventuel variant
sur un second prélèvement indépendant)
Variant connu
identifié ?
Conseil génétique initial :
histoire familiale
discussion/information
± psychologie et
conseiller en génétique
Variant
identifié ?
Recherche du variant connu,
2 prélèvements
indépendants
CGR*
Famille avec mutation
identifiée ?
CGR*
- Surveillance spécifique
- Prophylaxie
Informations apparentées
Références
- Boraïti-Pellié C.
Besoins en oncogénétique de la population,
Bulletin du cancer septembre 2009, volume 96 - n° 9
- Institut National du Cancer
Femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 ou BRCA2/ Détection précoce du cancer du sein et des annexes et stratégies de réduction du risque
Collections recommandations et référentiels. Avril 2017.
- La RCP de génétique oncologique est une RCP de recours et d'expertise en génétique, orientée vers la prédisposition héréditaire aux cancers. Elle se distingue d’une RCP de cancérologie, particulièrement par la dimension familiale, déterminante pour la décision de la stratégie de diagnostic moléculaire (analyse génétique), l’appréciation du risque familial de cancers. La discussion repose donc sur les données individuelles mais également sur les données familiales (arbre généalogique).
- La RCP de génétique oncologique réunit différents professionnels : médecins généticiens et/ou oncogénéticiens, conseillers en génétique, psychologues, ingénieurs projet, attachés de recherche clinique (ARC) / techniciens de recherche clinique (TRC), biologistes moléculaires, anatomopathologistes ± professionnels impliqués dans la prise en charge selon les questions abordées (chirurgiens, gynécologues, plasticiens, imageurs, gastroentérologues...).
- Une structuration à 2 ou 3 niveaux, selon les équipes, peut s'avérer nécessaire en fonction des questions posées, elle pourra permettre de discuter :
- des stratégies diagnostiques
- discussion des hypothèses concernant les diagnostics familiaux et les branches d’hérédité et des tests à mettre en œuvre
- discussion sur le choix du cas-index
- présentation de dossiers à visée pédagogique
- de l'interprétation de résultat (résultats de NGS à rendre ou non, interprétation de variant)
- des modalités de suivi (clinique et imagerie) pour les personnes prédisposées héréditairement aux cancers du sein et de l'ovaire et/ou aux cancers digestifs, polyposes et cancers gynécologiques en particulier pour les familles non-informatives (variant pathogène associé au risque héréditaire non identifié)
- de la prise en charge et de la chirurgie prophylactique en présence de sénologues et de radiologues
- de la mise à jour des procédures de prise en charge et des difficultés rencontrées pour leur application en s'appuyant sur des cas concrets : RCP de programme d'accompagnement et de suivi (avec les participants au programme et des experts peuvent y être associés selon les cas discutés). Ce troisième niveau s'apparente à des réunions de travail organisées dans le cadre des programmes d'accompagnement du suivi financés par l'INCa.
- des stratégies diagnostiques
- Si la stratégie diagnostique est orientée vers le cas-index de la famille (première personne à être testée), le suivi en génétique oncologique va concerner, dans la majorité des cas, des patientes asymptomatiques mais à risque élevé ou très élevé d’un ou plusieurs cancers.
- Certaines équipes peuvent faire le choix de discuter de ces indications au cours de RCP d’organe (RCP sein). Elles peuvent présenter seulement leurs cas difficiles ou l'ensemble de leurs dossiers dans ces RCPs selon les possibilités locales. Si les dossiers sont discutés en RCP cancer du sein, la présence d'un oncogénéticien ou généticien et/ou d’un(e) conseiller(ère) en génétique senior en plus du quorum déjà défini pour ce type de RCP devrait être exigée.
Référence :
- Gillmann F, Cordier C, Taris N, Mathelin C et al.
Multidisciplinary team meetings settings on the management of women at high risk of inherited breast cancer. A French study
Bull Cancer. 2016 ;103:571-83
- Une consultation de génétique oncologique est indiquée en fonction :
- du nombre de cas :
- existence d'au moins 3 cas de cancer du sein chez des apparentés au 1er ou 2ème degré, quel que soit l'âge au diagnostic
- lorsqu'il n'existe que 2 cas de cancer du sein, si l'un des deux a été diagnostiqué avant 50 ans, ou s'il s'agit d'un cancer du sein bilatéral (diagnostiqué avant 50 ans)
- lorsqu'il n'existe qu'un seul cas de cancer du sein :
- si diagnostiqué avant 40 ans
- s'il est associé à un cancer de l'ovaire, quel que soit l'âge au diagnostic (que ce soit chez le même individu ou un apparenté)
- s'il est diagnostiqué chez un homme
- si association du cancer du sein avec un cancer du pancréas et de la prostate d'âge précoce (moins de 51 ans)
- lorsqu'il n'existe qu'un seul cas de cancer de l'ovaire ou des trompes ou une carcinose péritonéale, diagnostiqué à moins de 71 ans
- si cancer de l'ovaire ou des trompes ou carcinose péritonéale primitive quel que soit l'âge s'il existe des antécédents familiaux de cancers du sein ou de l'ovaire.
- des données histologiques :
- si cancer du sein triple négatif diagnostiqué avant 70 ans (dont cancer médullaire)
- si au moins 2 cancers du sein de type lobulaire invasif associé ou non à un cancer gastrique de type diffus (ou à cellules indépendantes) chez les apparentés au 1er degré ou au 2ème degré quel que soit l'âge
- si histoire personnelle de cancer lobulaire invasif du sein et d'un cancer gastrique de type diffus (ou à cellules indépendantes ou de cancer colorectal à cellules indépendantes)
- si cancer lobulaire du sein invasif bilatéral dont un au moins avant 50 ans chez une femme ou dans une famille sans cancer digestif à cellules indépendantes.
- de l'analyse sur tumeur :
- si cancer du sein métastatique HER2- (ou tumeur ovarienne séreuse ou endométrioïde de haut grade avec indication de traitement par inhibiteur de PARP (ATU ou AMM)). L'oncologue devra informer le patient atteint de la possibilité de découverte d'un variant pathogène ayant un impact pour la prise en charge de ses apparentés et de la nécessité d'une consultation en génétique oncologique. Un consentement devra être obtenu du patient.
- si cancer du sein métastatique HER2- (ou tumeur ovarienne séreuse ou endométrioïde de haut grade avec indication de traitement par inhibiteur de PARP (ATU ou AMM)). L'oncologue devra informer le patient atteint de la possibilité de découverte d'un variant pathogène ayant un impact pour la prise en charge de ses apparentés et de la nécessité d'une consultation en génétique oncologique. Un consentement devra être obtenu du patient.
- des apparentés de personnes testées :
- s'il s'agit d'un apparenté d'une personne porteuse d'un variant pathogène
- s'il s'agit d'un apparenté d'une personne atteinte de cancer dans une famille non-informative pour laquelle le risque de cancer du sein est élevé ou très élevé.
- autre indication : la notion d'un cancer du sein ou de l'ovaire chez une femme juive d'origine ashkénaze constitue une indication de consultation (cette indication est motivée par l'existence de variants pathogènes fondateurs sur les gènes BRCA1/BRCA2).
- du nombre de cas :
- Un score clinique peut nous aider à préciser s'il existe dans une famille, une indication ou non de consultation de génétique dans le cadre d'une prédisposition héréditaire. Ce score sera affiné au moment de la consultation grâce aux données de l'enquête familiale (après établissement de l'arbre généalogique) ainsi qu'aux données concernant la personne qui devra être testée dans la famille (cas-index). Les personnes devront donc être adressées en consultation avec les éléments de leur dossier clinique (compte-rendu de biopsies, comptes-rendus chirurgicaux, comptes-rendus anatomo-pathologiques, résultats des récepteurs hormonaux et HER2).
- Pour calculer ce score, il est nécessaire d'additionner les poids respectifs correspondant aux cancers des personnes atteintes au sein d'une même branche parentale (branche paternelle ou maternelle), si celle-ci peut être précisée, sinon au sein de la fratrie. Deux individus atteints dans la même branche parentale mais séparés par deux femmes indemnes de 65 ans ou plus, ne seront pas comptabilisés. En revanche, il faut tenir compte de deux individus atteints séparés par un ou plusieurs hommes même s'ils sont indemnes ou de deux individus séparés par une femme et un homme même indemnes et quel que soit leur âge. Une personne atteinte de plusieurs cancers indépendants (par exemple cancers du sein bilatéraux synchrones ou métachrones…) est comptabilisée en ajoutant les poids correspondant à chaque cancer (en tenant compte, s'il y a lieu, des âges différents).
- Le score retenu dans le cas d'une hérédité dans les 2 branches parentales est le score le plus élevé.
- Score de Manchester : le tableau suivant permet d'affecter le poids correspondant à chaque cancer pour le calcul du score de Manchester (que nous utilisons à la place du score de l'INSERM) :
Localisation | Poids * |
---|---|
Cancer du sein <30 ans | 11 |
Cancer du sein 30-39 ans | 8 |
Cancer du sein 40-49 ans | 6 |
Cancer du sein 50-59 ans | 4 |
Cancer du sein >59 ans | 2 |
Cancer du sein masculin <60 ans | 8 |
Cancer du sein masculin >59 ans | 5 |
Cancer de l'ovaire épithélial (sauf borderline et mucineux) <60 ans | 8 |
Cancer de l'ovaire épithélial (sauf borderline et mucineux) >59 ans | 5 |
Cancer du pancréas | 1 |
Cancer de la prostate <60 ans | 2 |
Cancer de la prostate >59 ans | 1 |
*Pour simplifier c'est la somme des poids affectée pour chacun des gènes (BRCA1 et BRCA2 qui est présenté ici), en faveur d'une prédisposition héréditaire
- Nous considérons comme :
- indication possible de consultation, un score familial ou individuel ≥ 8
- forte indication de consultation, un score familial ou individuel ≥ 11
- en dessous de 8, l'indication de consultation devra être discutée au cas par cas (taille de la famille...).
- Ce score peut être pondéré par l'introduction de données anatomo-pathologiques (un cancer triple négatif grade 3 chez le cas-index par exemple augmente le total de 4 points).
- Le calcul du score de Manchester sera révisé en consultation de génétique après enquête familiale exhaustive et confirmation si possible des diagnostics allégués par le proposant. L'évaluation familiale permettra de préciser au mieux les indications de tests moléculaires, confirmer ou infirmer la prédisposition associée aux gènes BRCA et/ou de réorienter l'analyse vers un autre gène.
- Tests génétiques proposés :
- L'anamnèse familiale va conduire à proposer une analyse moléculaire à la recherche d'une variant pathogène sur un gène de prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire. La technologie utilisée pour ces analyses chez le cas-index est actuellement le séquençage haut débit, permettant d'analyser un panel de gènes de prédisposition au cancer du sein et de l'ovaire.
- Depuis novembre 2017, un panel de gènes a été défini par un groupe d'experts sous l'égide du Groupe Génétique et Cancer (GGC Unicancer) afin d'homogénéiser les pratiques des différents laboratoires. Il s'agit du panel HBOC (recommandation Unicancer 2017).
- D'autres gènes ne sont pas encore testés en routine diagnostique. Les variants identifiés ne sont pas rendus aux patients, leur implication en termes de prise en charge n'étant pas suffisamment claire (un protocole de recherche national TUMOSPEC est en cours).
Références
- Appui à la décision/Soins
L'oncogénétique en 2017 : consultations et laboratoires
Institut National du Cancer, février 2019
- Bonaïti B, Alarcon F, Bonadona V, Pennec S et al.
A new scoring system for the diagnosis of BRCA1/2 associated breast-ovarian cancer predisposition
Bull Cancer. 2011;98:779-95
- DG Evans, Lalloo F, Cramer A, Jones EA et al
Addition of pathology and biomarker information significantly improves the performance of the Manchester scoring system for BRCA1 and BRCA2 testing.
J Med Genet. 2009;46:811-7.
- Robertson L, Hanson H, Seal S, Warren-Perry M et al.
BRCA1 testing should be offered to individuals with triple-negative breast cancer diagnosed below 50 years.
Br J Cancer. 2012 13;106:1234-8.
- La notion de résultat non informatif concerne les familles pour lesquelles l'analyse génétique n'a pas permis d'identifier de variant pathogène associé à la prédisposition. Il doit être distingué d'un résultat négatif dans les familles où un variant pathogène a été identifié.
- Le résultat est rendu en consultation de génétique. Cette consultation vise alors à réévaluer l'histoire familiale afin :
- de préciser si un autre cas-index peut être testé
- de proposer l’analyse d’un ou plusieurs autres gènes de prédisposition.
- d'évaluer le risque d'avoir un cancer du sein pour les apparentés non atteints et les propositions de surveillance avec établissement d'un PPS.
- En cas de résultat négatif mais de données personnelles ou familiales très évocatrices d'une prédisposition génétique, le dossier peut être présenté en RCP du Plan France Médecine Génomique pour juger d'une indication du génôme pour aller plus loin.
Références
- Boadicea : https://pluto.srl.cam.ac.uk/cgi-bin/bd2/v2/bd.cgi (avec mot de passe)
- Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique/cancers du sein (INCa, août 2009)
- Dépistage du cancer du sein en France : identification des femmes à haut risque et modalités de dépistage
HAS, mars 2014
- Recommandations pour la pratique clinique
Femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 ou BRCA2 / Détection précoce du cancer du sein et des annexes et stratégies de réduction du risque
Institut National du Cancer, février 2017
- Le diagnostic de syndrome de Li et Fraumeni sera évoqué et une consultation de génétique oncologique devra être proposée devant (critères de Chompret 2009) :
- un patient présentant une tumeur du spectre du Syndrome de Li et Fraumeni (SLF) diagnostiqué avant 46 ans (sarcome des tissus mous, ostéosarcome, tumeur du SNC, cancer du sein préménopausique, corticosurrénalome, leucémie, carcinome pulmonaire bronchiolo-alvéolaire) ET au moins un apparenté au premier ou au second degré présentant une tumeur du spectre diagnostiqué avant 56 ans (sauf cancer du sein si le cas-index est atteint lui-même d'un cancer du sein)
OU - patient avec des tumeurs multiples, deux ou moins appartenant au spectre tumoral du syndrome (cancers multiples du sein exclus et cancer en terrain irradié inclus), au moins diagnostiqué avant l'âge de 46 ans
OU - patient avec un corticosurrénalome ou une tumeur des plexus choroïdes ou un rhabdomyosarcome embryonnaire de sous-type anaplasique quel que soit l'âge et l'histoire familiale
OU - une patiente ayant développé un cancer du sein avant l'âge de 31 ans ou 36 ans si tumeur triple positive.
- un patient présentant une tumeur du spectre du Syndrome de Li et Fraumeni (SLF) diagnostiqué avant 46 ans (sarcome des tissus mous, ostéosarcome, tumeur du SNC, cancer du sein préménopausique, corticosurrénalome, leucémie, carcinome pulmonaire bronchiolo-alvéolaire) ET au moins un apparenté au premier ou au second degré présentant une tumeur du spectre diagnostiqué avant 56 ans (sauf cancer du sein si le cas-index est atteint lui-même d'un cancer du sein)
Référence
- Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman JM, Charbonnier C et al.
Revisiting Li-Fraumeni Syndrome From TP53 Mutation Carriers.
J Clin Oncol. 2015 ;33:2345-52. .
- Première personne consultant dans une nouvelle famille présentant :
- au moins 2 cancers du sein de type lobulaires invasifs associés ou non à un cancer gastrique de type diffus (ou à cellules indépendantes) chez les apparentés au premier degré ou au deuxième degré, quel que soit l'âge
- une histoire personnelle de cancer lobulaire invasif du sein et d'un cancer gastrique de type diffus (ou à cellules indépendantes ou de cancer colorectal à cellules indépendantes)
- un cancer lobulaire du sein invasif bilatéral dont un au moins avant 50 ans chez une femme ou dans une famille sans cancer digestif à cellules indépendantes.
Références :
- Monahan KJ, Hopkins L.
Diagnosis and Management of Hereditary Gastric Cancer.
Recent Results Cancer Res. 2016;205:45-60.
- Recommandations professionnelles
Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique, cancer gastrique diffus héréditaire
INCa août 2009
- Seevaratnam R, Coburn N, Cardoso R, Dixon M et al.
A systematic review of the indications for genetic testing and prophylactic gastrectomy among patients with hereditary diffuse gastric cancer.
Gastric Cancer. 2012 ;15 Suppl 1:S153-63
- Cancer du sein associé à une des lésions suivantes :
- lentiginoses péri-orificielles (péribuccales, muqueuses buccales, régions génitales et anales)
- hamartomes multiples
- polypes gastro-intestinaux hamartomateux
- antécédents familiaux ou personnels d'autres cancers :
- cancers du pancréas
- cancers gynécologiques (col de l'utérus, cordons sexuels de l'ovaire)
Références :
- Fiche GENMAD-Février 2009 : conseils de prise en charge de la maladie de Peutz-Jeghers
- Jelsig AM, Qvist N, Brusgaard K, Nielsen CB et al.
Hamartomatous polyposis syndromes: a review.
Orphanet J Rare Dis. 2014;9:101
- En l'absence de tout contexte familial, devant :
- 1 critère pathognomonique
- 2 critères dont au moins syndrome de Lhermitte Duclos (LDD : Lhermitte Duclos Disease) ou macrocéphalie
- 1 critère majeur et 3 critères mineurs
- 4 critères mineurs.
- Trichilemnomes multiples de la face.
- Lésions cutanéo-muqueuses avec association de papules faciales, papillomatose orale, kératose acrale.
- Macrocéphalie (périmètre crânien >58 cm chez la femme et >60 cm chez l'homme)
- Anomalie cérébelleuse, hydrocéphalie (maladie de Lhermitte Duclos).
- Cancer du sein.
- Cancer de la thyroïde.
- Goitre multi-hétéro-nodulaire.
- Maladie fibrokystique du sein.
- Polypes hamartomateux intestinaux.
- Lipomes sous-cutanés.
- Fibromes cutanés.
- Déficience intellectuelle.
- Lésions génito-urinaires (dont cancers de l'endomètre).
Référence
Fiche GENMAD-Janvier 2012 : conseils de prise en charge de la maladie de Cowden
- ICANS, Strasbourg
Tél : 03.68.76.73.06 - Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Tél : 03.68.76.71.91 - Hôpitaux Civils de Colmar
Tél : 03.89.12.51.53 - Hôpital Emile Muller, Mulhouse
Tél : 03.89.64.87.03
- CRLCC Georges François Leclerc, Dijon
Tél : 03.45.34.80.82 - CHU de Dijon (Hôpital d'enfants)
Tél : 03.80.29.53.13 - CH d'Auxerre
Prise de rendez-vous au CHU de Dijon - CH de Chalon-sur-Saône
Prise de rendez-vous au CHU de Dijon - CH de Mâcon
Prise de rendez-vous au CHU de Dijon - CH de Nevers
Tél : 03.86.93.83.50 / 03.86.93.73.16
- CHU de Reims
Tél : 03.26.78.89.80 - Institut Jean Godinot et Centre Sein, Reims
Tél : 03.26.50.44.18 - Polyclinique de Courlancy, Reims
Tél : 03.26.84.50.67 - CH de Charleville-Mézières
Tél : 03.24.58.71.56 - CH de Troyes
Tél : 03.25.49.75.05
- CHRU de Besançon
Tél : 03.81.47.99.99 / 03.70.63.21.62 - CH de Belfort-Montbéliard - site du Mittan
Tél : 03.81.47.99.99