Référence Métastases cérébrales des cancers bronchiques

Cette référence de bonnes pratiques cliniques, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaborée par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels de santé des Dispositifs Spécifiques Régionaux du Cancer de Bourgogne-Franche-Comté (OncoBFC), du Grand Est (NEON) et d'Île-de-France (ONCORIF), en tenant compte des recommandations et règlementations nationales, conformément aux données acquises de la science au 25 juin 2024.

1. Généralités

Situation très fréquente :
- dans 30 à 50 % des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) (majoritairement des adénocarcinomes plutôt que des carcinomes épidermoïdes)
- dans 70 à 80 % des cancers bronchiques à petites cellules (CBPC).
Impact sur la survie globale et la qualité de vie.
Examens paracliniques :
- IRM cérébrale : en cas de lésion unique ou multiples accessibles à un traitement local à une chirurgie et/ou à une radiothérapie stéréotaxique.
- TDM cérébrale : elle peut suffire en cas de métastases cérébrales multiples non accessibles à une chirurgie et/ou à une radiothérapie stéréotaxique.

2. Prise en charge

2.1. Prise en charge spécifique

Selon :
- l'histologie et la biologie moléculaire : CBNPC (présence de mutations ou non) et CBPC
- le nombre de métastases cérébrales
- leurs caractéristiques cliniques et radiologiques : présence de symptômes, aspect kystique, méningite carcinomateuse associée
- l'état général
- l'espérance de vie
- la situation clinique :
  - oligométastatique : le cerveau est le seul site métastatique
    - synchrone (tumeur bronchique primitive en place)
    - métachrone (tumeur primitive traitée) et le délai par rapport à la prise en charge initiale
  - multimétastatique.

2.2. Index pronostique pour les CBNPC : Lung-molGPA

(Sperduto, 2017)

Objectif : évaluer le pronostic des patients avec des métastases d'un CBNPC.
Etabli à partir de 2186 patients atteints d'un CBNPC traités entre 2006 et 2014.
Il prend en compte la présence d'une mutation EGFR ou d'un réarrangement ALK pour les adénocarcinomes.

Score	0	0,5	1
Âge	≥ 70 ans	<70 ans	-
KPS	<70 ans	80	90-100
Métastases extra-crâniennes	oui	-	non
Nombre de métastases cérébrales	>4	1-4	-
Statut oncogénique	Pas d'altération EGFR ou ALK	-	Altération EGFR ou ALK

Valeur du score Lung-molGPA		0-1	1,5-2,5	2,5-3,5	3,5-4	Tout
Médiane de survie globale (mois)	Non ADK	5,3	9,8	12,8	NA	9,2
Médiane de survie globale (mois)	ADK	6,9	13,7	26,5	46,8	15,2

Ce score a été réactualisé récemment avec les données de 4183 patients, en intégrant les CBPC et les taux de PD-L1 pour les adénocarcinomes (Sperduto 2022). Le calcul du score peut être effectué via une application : http://brainmetgpa.com/.

Worksheet for calculation of the 2022 lung graded prognostic assessment (Lung GPA) :

NSCLC adenocarcinoma	Prognostic factor	0	0,5	1,0	1,5	2,0	Patient score	Total score	Median survival (IQR)
	KPS at BM dx	≤ 70	80	90-100	NA	NA		0,0-1,0	6 (2, 13)
	Age at BM dx	≥ 70	<70	NA	NA	NA		1,5-2,0	15 (5, 38)
	Number BM	≥ 5	1-4	NA	NA	NA		2,5-3,0	30 (12, NR)
	ECM at BM dx	Present	NA	Absent	NA	NA		3,5-4,0	52 (25, 69)
	EGFR and ALK	Both negative or unknown	EGFR or ALK positive	NA	NA	NA
	PD-L1	Negative or unknown	Positive	NA	NA	NA
						Sum =
NSCLC non adenocarcinoma	Prognostic factor	0	0,5	1,0	1,5	2,0	Patient score	Total score	Median survival (IQR)
	KPS at BM dx	≤ 60	NA	70	80	90-100		0,0-1,0	2 (1, 4)
	Age at BM dx	≥ 70	<70	NA	NA	NA		1,5-2,0	5 (3, 12)
	Number BM	≥ 5	1-4	NA	NA	NA		2,5-3,0	10 (4, 21)
	ECM at BM dx	Present	NA	Absent	NA	NA		3,5-4,0	19 (8, 33)
						Sum =
Small cell lung cancer	Prognostic factor	0	0,5	1,0	1,5	2,0	Patient score	Total score	Median survival (IQR)
	KPS at BM dx	≤ 60	70	80	90	100		0,0-1,0	4 (2, 8)
	Age at BM dx	≥ 75	<75	NA	NA	NA		1,5-2,0	8 (4, 15)
	Number BM	≥ 8	4-7	1-3	NA	NA		2,5-3,0	13 (7, 23)
	ECM at BM dx	Present	Absent	NA	NA	NA		3,5-4,0	23 (11, NR)
						Sum =

Abbreviations : ALK = anaplastic lymphoma kinase ; BM = brain metastases ; dx = diagnosis ; ECM = extracranial metastases ; EGFR = epidermal growth factor receptor ; GPA = graded prognostic assessment ; IQR = interquartile range ; KPS = Karnofsky performance status ; NA = not available ; NR = not reached ; NSCLC = non-small cell lung cancer ; PD-L1 = programmed death ligand 1. PD-L1 positive is defined as ≥ 1%.

2.3. Moyens thérapeutiques

2.3.1. Chirurgie

(ANOCEF, 2018 ; Olson, 2019)

Elle doit permettre l'exérèse radicale de la lésion, idéalement avec une marge de sécurité, avec une préservation fonctionnelle satisfaisante.
La résécabilité est décidée par un neurochirurgien.
Elle doit être systématiquement discutée :
- en cas de lésion cérébrale unique, notamment en situation métachrone
- pour des lésions de grande taille pour lesquelles un traitement combiné par chirurgie + radiothérapie est préférable à une radiothérapie stéréotaxique seule
- en cas de lésion menaçante ou symptomatique, notamment au niveau de la fosse cérébrale postérieure.
Elle peut également être discutée en cas de lésion kystique.
Il est recommandé de réaliser :
- une exérèse en bloc, en utilisant des outils de repérage tridimensionnel (neuronavigation, échographie...)
- des biopsies des berges
- une IRM ou à défaut un scanner de contrôle dans les 48 heures suivant la chirurgie
- une recherche d'anomalie moléculaire ciblable et une recherche du statut PD-L1.

2.3.2. Radiothérapie

(Latorzeff, 2016)

Technique à privilégier : radiothérapie stéréotaxique :
- Technique d'irradiation de haute précision (inframillimétrique) consistant à délivrer de fortes doses dans un petit volume, avec un gradient de dose, tout en limitant l'irradiation des tissus sains.
- Elle est généralement réalisée entre 1 et 5 fractions.
- Elle peut être le traitement exclusif de la ou des métastase(s) :
  - classiquement indiquée pour les lésions de moins de 3 cm mais peut être réalisée pour des lésions plus volumineuses au cas par cas
  - classiquement indiquée jusqu'à 4 lésions synchrones mais un nombre supérieur peut être envisagé au cas par cas chez les patients en bon état général, a fortiori avec un score Lung-mol GPA de 3 à 4 (à discuter en RCP). Le volume total des métastases est à prendre en compte.
  - l'irradiation panencéphalique en complément de la stétéréotaxie n'est pas recommandée.
- Elle peut être aussi utilisée comme traitement adjuvant après neurochirurgie.
- Surveillance par IRM tous les 3 mois les 2 premières années puis tous les 6 mois.
- Pour une métastase cérébrale symptomatique ou avec un risque fonctionnel en cas de majoration non accessible à une chirurgie, la radiothérapie stéréotaxique est à discuter en RCP dès le début de la prise en charge oncologique ou lors du changement de traitement systémique pour une métastases oligo-progressive.
Quand la radiothérapie stéréotaxique n'est pas possible : radiothérapie panencéphalique :
- 2 schémas sont principalement utilisés :
  - 30 Gy en 10 fractions (schéma classique)
  - 37,5 Gy en 15 fractions (schéma optimisé pour diminuer le risque de complications tardives).
- L'épargne hippocampique est une technique qui a montré son intérêt pour la diminution des troubles cognitifs liés à l'irradiation encéphalique totale (IET). Elle peut être envisagée en cas d'IET chez des patients oligométastatiques, en bon état général.

2.3.3. Traitement systémique

La chimiosensibilité des métastases cérébrales est documentée, les molécules passant la barrière hémato-encéphalique étant à privilégier.
La place du traitement systémique dans la prise en charge des métastases cérébrales est augmentée grâce à l'arrivée des thérapies ciblées chez les patients avec addiction oncogénique puis de l'immunothérapie.
Le traitement local de la métastase cérébrale est à privilégier en premier lorsqu'il est possible, mais le traitement systémique est parfois la seule thérapeutique de prise en charge des métastases cérébrales.
L'ordre de réalisation de ces séquences thérapeutiques dépendra de leur accessibilité et des symptômes neurologiques.
Le traitement systémique correspond à celui de la prise en charge des stades IV (Cf. références CBNPC stade IV et CBPC stade IV).

3. Arbres décisionnels

3.1.
CBNPC sans altération ciblable : situation oligométastatique (cerveau : seul site métastatique)

3.2.
CBNPC sans altération ciblable : situation multi-métastatique (existence d'autres sites métastatiques que le cerveau)

3.3.
CBNPC avec mutation EGFR : prise en charge inaugurale

3.4.
CBNPC avec mutation EGFR et progression sous ITK

3.5.
CBNPC avec réarrangement ALK

3.6. CBPC

4. Essais cliniques

Mises à jour via le site HECTOR (Hébergement des Essais Cliniques et Thérapeutiques en Oncologie Régional) :

http://hector-essais-cliniques.fr

STEP : Etude de phase II évaluant la radiothérapie stéréotaxique hypo-fractionnée préopératoire des métastases cérébrales
- Statut : Ouvert (04-02-2021 - 28-02-2025)
- Promoteur : UNICANCER

5. Bibliographie

Association Nationale des Neuro-Oncologues d'Expression Française (ANOCEF)
Référentiel : métastases cérabrales de l'adulte
anocef.org 2018

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Effect of Radiosurgery Alone vs Radiosurgery With Whole Brain Radiation Therapy on Cognitive Function in Patients With 1 to 3 Brain Metastases: A Randomized Clinical Trial.
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Métastases cérébrales des cancers bronchiques